Hydroxymethylbenzoesäuren

Die Hydroxymethylbenzoesäuren (Trivialname: Kresotinsäuren, auch Hydroxytoluylsäuren) bilden eine Stoffgruppe, die sich sowohl von den Kresolen als auch von den Hydroxybenzoesäuren und Toluylsäuren ableitet. Die Struktur besteht aus einem Benzolring mit angefügter Methyl- (–CH3), Carboxy- (–CO2H) und Hydroxygruppe (–OH) als Substituenten. Durch deren unterschiedliche Anordnung ergeben sich zehn Konstitutionsisomere. Viele Isomere wurden bereits in verschiedenen Lebewesen gefunden. Vier der Isomere können als Methylsalicylsäuren bezeichnet werden.

2-Hydroxymethylbenzoesäuren / Methylsalicylsäuren
IUPAC-Name 2-Hydroxy-3-methylbenzoesäure2-Hydroxy-4-methylbenzoesäure2-Hydroxy-5-methylbenzoesäure2-Hydroxy-6-methylbenzoesäure
Andere Namen 2-Hydroxy-m-toluylsäure
o-Kresotinsäure
3-Methylsalicylsäure		 2-Hydroxy-p-toluylsäure
m-Kresotinsäure
4-Methylsalicylsäure		 6-Hydroxy-m-toluylsäure
p-Kresotinsäure
5-Methylsalicylsäure		 6-Hydroxy-o-toluylsäure
2,6-Kresotinsäure
6-Methylsalicylsäure
Strukturformel
CAS-Nummer 83-40-950-85-189-56-5567-61-3
PubChem 67385788697311279
Summenformel C8H8O3
Molare Masse 152,15 g·mol−1
Aggregatzustand fest
Schmelzpunkt 163–165 °C[1] 173–177 °C[2] 150–154 °C[3] 170–171 °C[4]
Siedepunkt 246 °C[1]  ?  ?  ?
Dichte  ?  ?  ?  ?
Löslichkeit 1,5 g·L−1 in Wasser (20 °C)[1] 10 g·L−1 in Wasser (100 °C)[2]  ?  ?
GHS-
Kennzeichnung
Gefahrensymbol Gefahrensymbol
Gefahr[1]
Gefahrensymbol
Achtung[2]
Gefahrensymbol
Achtung[3]
Gefahrensymbol
Achtung[5]
H- und P-Sätze 302​‐​315​‐​318​‐​335 302​‐​315​‐​319​‐​335 302​‐​315​‐​319​‐​335 315​‐​319​‐​335
keine EUH-Sätze keine EUH-Sätze keine EUH-Sätze keine EUH-Sätze
261​‐​264​‐​280​‐​305+351+338+310 261​‐​305+351+338 301+312+330​‐​302+352​‐​305+351+338 261​‐​305+351+338
3-Hydroxymethylbenzoesäuren
IUPAC-Name3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure3-Hydroxy-4-methylbenzoesäure3-Hydroxy-5-methylbenzoesäure
Andere Namen 3-Hydroxy-o-toluylsäure
3-Carboxy-2-methylphenol		 3-Hydroxy-p-toluylsäure
3,4-Kresotinsäure
5-Carboxy-2-methylphenol		 5-Hydroxy-m-toluylsäure
3,5-Kresotinsäure
Strukturformel
CAS-Nummer603-80-5586-30-1585-81-9
PubChem25202368512231756
Summenformel C8H8O3
Molare Masse 152,15 g·mol−1
Aggregatzustand fest
Schmelzpunkt 169–170 °C[6] 202–204 °C[7]  ?
Siedepunkt  ?  ?  ?
Dichte  ?  ?  ?
Löslichkeit  ?  ?  ?
GHS-
Kennzeichnung
Gefahrensymbol

Achtung[6]
Gefahrensymbol

Achtung[8]
Gefahrensymbol

Achtung[9]

H- und P-Sätze 315​‐​319 315​‐​319​‐​335 302​‐​315​‐​319​‐​332​‐​335
keine EUH-Sätze keine EUH-Sätze keine EUH-Sätze
305+351+338 261​‐​305+351+338 280​‐​305+351+338​‐​310
4/5-Hydroxymethylbenzoesäuren
IUPAC-Name4-Hydroxy-2-methylbenzoesäure4-Hydroxy-3-methylbenzoesäure5-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
Andere Namen 4-Hydroxy-o-toluylsäure
4,2-Kresotinsäure		 4-Hydroxy-m-toluylsäure
4,3-Kresotinsäure		 5-Hydroxy-o-toluylsäure
5,2-Kresotinsäure
Strukturformel
CAS-Nummer578-39-2499-76-3578-22-3
PubChem6847568138235188
Summenformel C8H8O3
Molare Masse 152,15 g·mol−1
Aggregatzustand fest
Schmelzpunkt 177–181 °C[10] 173–177 °C[11]  ?
Siedepunkt  ?  ?  ?
Dichte  ?  ?  ?
Löslichkeit  ?  ?  ?
GHS-
Kennzeichnung
Gefahrensymbol Gefahrensymbol

Gefahr[10]
Gefahrensymbol Gefahrensymbol

Gefahr[11]
Gefahrensymbol

Achtung[12]

H- und P-Sätze 302​‐​318 302​‐​315​‐​318​‐​335 302​‐​315​‐​319​‐​335
keine EUH-Sätze keine EUH-Sätze keine EUH-Sätze
264​‐​270​‐​280​‐​301+312​‐​305+351+338​‐​501 261​‐​264​‐​280​‐​301+312​‐​302+352​‐​305+351+338 261​‐​305+351+338

Geschichte

Viele bekannte Chemiker beschäftigen sich in der Geschichte mit den isomeren Kresotinsäuren, darunter etwa: August Kekulé, Ferdinand Tiemann, Carl Schotten, Georg Wittig, Karl von Auwers, Henry Gilman, Karl Theophil Fries, Rolf Appel und Derek H. R. Barton. Obwohl der vom Kresol abgeleitete Trivialname schon 1860 von Hermann Kolbe eingeführt wurde,[13] wurde noch Jahrzehnte später meist der inzwischen veraltete Begriff Oxytoluylsäuren gebraucht. Die verschiedenen Isomere wurden in den ersten Jahrzehnten der Auseinandersetzung mit dieser Stoffgruppe hauptsächlich nur dazu synthetisiert, die Konstitution der Edukte zu beweisen.

Vorkommen

Gewinnung und Darstellung
Klassische Synthesen
Methode Geeignet für Isomere (Ausbeute) Einzelnachweise
Phenolverkochung ausgehend von den entsprechenden Aminotoluylsäuren alle [26][27][28][29][30][31][32][33]
Kolbe-Schmitt-Reaktion ausgehend von Kresolen ortho (28 %), meta (60 %), para (67 %), 4,2- (36 %), 4,3- (66 %) [34][35][36]
Alkalischmelze der entsprechenden Kresolsulfonsäuren meta, 3,4-, 3,5-, 5,2-, 4,3- [37][38][39][40][41]
Cannizzaro-Reaktion oder Oxidation von Hydroxymethylbenzaldehyden meta, para, 2,6-, 4,2-, 4,3- [42][43][44]
Hydrolytisch-decarboxylativer Abbau von durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Oxalylchlorid aus Kresolen gewonnenen Methyldioxobenzofuranen meta, para, 2,6- [45][46][47]
oxidativer Abbau von Acylkresolen z. B. mit Iod meta, para [48]
Addition des entsprechenden Kresols mit Appel-Salz und Hydrolyse des Addukts para [49]

Verwendung

Kresotinsäuren sind inzwischen Grundstoffe in der chemischen Industrie und finden weite Anwendung in der Synthese. Arzneistoffe, die aus Kresotinsäuren hergestellt werden können, sind z. B.: Lasalocid, Repaglinid und Nelfinavir.[50][51][52][53][54] Erforscht werden auch von Kresotinsäure abgeleitete p38-MAP-Kinase-Inhibitoren.[31] Insbesondere die o-Kresotinsäure ist Grundstoff für einige Beizenfarbstoffe des Triphenylmethan-Typs (Mordant Blue-Serie).[55]

Einzelnachweise
  1. Eintrag zu 2-Hydroxy-3-methylbenzoesäure in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 24. Januar 2024. (JavaScript erforderlich)
  2. Eintrag zu 2-Hydroxy-p-toluylsäure in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 24. Januar 2024. (JavaScript erforderlich)
  3. Eintrag zu 2-Hydroxy-5-methyl-benzoesäure in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 24. Januar 2024. (JavaScript erforderlich)
  4. 567-61-3 Cas No. | 2-Hydroxy-6-methylbenzoic acid Apollo, abgerufen am 13. August 2023
  5. Datenblatt 2-Hydroxy-6-methylbenzoic acid (PDF) bei BLD Pharmatech, Katalognummer: BD75740, abgerufen am 24. Januar 2024.
  6. Datenblatt 3-Hydroxy-2-methylbenzoic acid bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 24. Januar 2024 (PDF).
  7. E. v. Gerichten, W. Rössler: Ueber die Fittica'sche Oxyparatoluylsäure. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 11, Nr. 1, Januar 1878, S. 705–707, doi:10.1002/cber.187801101183.
  8. Datenblatt 3-Hydroxy-4-methylbenzoic acid (PDF) bei BLD Pharmatech, Katalognummer: BD6395 , abgerufen am 24. Januar 2024.
  9. Datenblatt 3-Hydroxy-5-methylbenzoic acid (PDF) bei BLD Pharmatech, Katalognummer: BD87279 , abgerufen am 24. Januar 2024.
  10. Datenblatt 4-Hydroxy-2-methylbenzoic acid bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 24. Januar 2024 (PDF).
  11. Datenblatt 4-Hydroxy-3-methylbenzoic acid bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 24. Januar 2024 (PDF).
  12. Datenblatt 5-Hydroxy-2-methylbenzoic acid (PDF) bei BLD Pharmatech, Katalognummer: BD104203 , abgerufen am 24. Januar 2024.
  13. H. Kolbe, E. Lautemann: Ueber die Constitution und Basicität der Salicylsäure. In: Justus Liebigs Annalen der Chemie. Band 115, Nr. 2, Januar 1860, S. 157–206, doi:10.1002/jlac.18601150207.
  14. Zulfiqar Ali, Viqar Uddin Ahmad, Muhammad Zahid, Rasool Bakhsh Tareen: Benzoic acid derivatives from Stocksia brahuica. In: Phytochemistry. Band 48, Nr. 7, August 1998, S. 1271–1273, doi:10.1016/S0031-9422(98)00124-1.
  15. S. K. Adesina, D. D. Akinwusi: New constituents of Zanthoxylum tessmannii (englisch) Ayafor root. In: Journal of High Resolution Chromatography. Band 9, Nr. 7, Juli 1986, S. 412–414, doi:10.1002/jhrc.1240090712.
  16. S. K. Adesina: Further Novel Constituents of Zanthoxylum zanthoxyloides Root and Pericarp. In: Journal of Natural Products. Band 49, Nr. 4, Juli 1986, S. 715–716, doi:10.1021/np50046a035.
  17. Desheng Ding, Meili Zhu, Zuxuan Huang, Zhiying Song: Headspace Analysis of Osmanthus fragrans Lour. In: Journal of Essential Oil Research. Band 1, Nr. 6, November 1989, S. 295–297, doi:10.1080/10412905.1989.9697802.
  18. Walter Karrer: Konstitution und Vorkommen der organischen Pflanzenstoffe. Birkhäuser Basel, 2013, ISBN 978-3-0348-6808-2, S. 1189 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  19. P. Dimroth, H. Walter, F. Lynen: Biosynthese von 6-Methylsalicylsaure. In: European Journal of Biochemistry. Band 13, Nr. 1, 1970, S. 98–110, doi:10.1111/j.1432-1033.1970.tb00904.x.
  20. R. Hegnauer: Chemotaxonomie der Pflanzen. Birkhäuser Basel, 2013, ISBN 978-3-11-265088-2, S. 273 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  21. P. Nuhn: Chemie der Naturstoffe. De Gruyter, 2022, S. 516 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  22. D J Bedford, E Schweizer, D A Hopwood, C Khosla: Expression of a functional fungal polyketide synthase in the bacterium Streptomyces coelicolor A3(2). In: Journal of Bacteriology. Band 177, Nr. 15, August 1995, S. 4544–4548, doi:10.1128/jb.177.15.4544-4548.1995.
  23. Runner Majinda, Roger Waigh, Peter Waterman: Bufadienolides and Other Constituents of Urginea sanguinea. In: Planta Medica. Band 63, Nr. 02, April 1997, S. 188–190, doi:10.1055/s-2006-957644.
  24. O.M. Abdallah: Phenolic glucoside and other constituents of Dipsacus laciniatus. In: Phytochemistry. Band 30, Nr. 8, S. 2805–2806, doi:10.1016/0031-9422(91)85153-Q.
  25. Yun-Heng Shen, Tao Lu, Jian Tang, Run-Hui Liu, Hui-Liang Li, Wei-Dong Zhang: Chemical constituents from Incarvillea delavayi. In: Chemistry of Natural Compounds. Band 46, Nr. 2, Mai 2010, S. 305–307, doi:10.1007/s10600-010-9598-1.
  26. Waldemar Findeklee: Ueber Nitro‐ m ‐toluylsäuren. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 38, Nr. 3, Juli 1905, S. 3553–3558, doi:10.1002/cber.190503803191.
  27. St. Niementowski, Br. Rożański: Zur Geschichte der Nitrotoluylsäuren. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 21, Nr. 1, Januar 1888, S. 1992–1999, doi:10.1002/cber.188802101381.
  28. Oscar Jacobsen: Ueber Nitroorthotoluylsäuren. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 17, Nr. 1, Januar 1884, S. 162–164, doi:10.1002/cber.18840170147.
  29. E. v. Gerichten, W. Rössler: Ueber die Fittica'sche Oxyparatoluylsäure. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 11, Nr. 1, Januar 1878, S. 705–707, doi:10.1002/cber.187801101183.
  30. W. Panaotović: III. Ueber P‐Methylisatosäure und einige Abkömmlinge des P‐Methylisatins. In: Journal für Praktische Chemie. Band 33, Nr. 1, 28. Dezember 1886, S. 57–75, doi:10.1002/prac.18850330104.
  31. Benjamin Baur, Kirsten Storch, Kathrin E. Martz, Marcia I. Goettert, André Richters, Daniel Rauh, Stefan A. Laufer: Metabolically Stable Dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-ones as Highly Selective p38 MAP Kinase Inhibitors: Optimizing Anti-Cytokine Activity in Human Whole Blood. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 56, Nr. 21, 14. November 2013, S. 8561–8578, doi:10.1021/jm401276h.
  32. D. Peltier: Interaction des substituants du noyau benzénique: les acides o-toluiques substitués et leurs esters. In: Bulletin de la Société scientifique de Bretagne. Band 31, 1956, S. 9–42.
  33. Erich Müller: Zur Kenntnis der m ‐Toluylsäure. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 42, Nr. 1, Januar 1909, S. 423–434, doi:10.1002/cber.19090420165.
  34. D. Buckley, John Thomas: Synthesis of alkylsalicylic acids as antimicrobial agents. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 14, Nr. 3, März 1971, S. 265–265, doi:10.1021/jm00285a031.
  35. A. Engelhardt, P. Latschinoff: Ueber isomere Kresole und ihre Derivate. In: Zeitschrift für Chemie (1865–1871). Band 5, 1869, S. 615–623.
  36. Lloyd C. Chetty, Hendrik G. Kruger, Per I. Arvidsson, Tricia Naicker, Thavendran Govender: Organic Base-Mediated Carboxylation of (Hetero)aromatic Compounds Using Supercritical Carbon Dioxide (scCO2). In: Synthesis. Band 54, Nr. 21, November 2022, S. 4827–4833, doi:10.1055/a-1894-9073.
  37. Oscar Weber: Ueber Sulfotoluylsäureimid (Methylsaccharin). In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 25, Nr. 1, Januar 1892, S. 1737–1745, doi:10.1002/cber.189202501277.
  38. A. P. Flesch: Ueber einige Schwefelderivate des Cymols. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 6, Nr. 1, Januar 1873, S. 478–482, doi:10.1002/cber.187300601153.
  39. Oscar Jacobsen: Ueber die Metatoluylsäure und ihre Derivate. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 14, Nr. 2, Juli 1881, S. 2347–2357, doi:10.1002/cber.188101402166.
  40. Oscar Jacobsen: Oxytoluylsäuren und Oxyphtalsäuren. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 16, Nr. 2, Juli 1883, S. 1962–1968, doi:10.1002/cber.18830160287.
  41. Andrew Norman Meldrum, William Henry Perkin: CCIX.—The reduction of 5-hydroxy-m-toluic acid. In: J. Chem. Soc., Trans. Band 95, Nr. 0, 1909, S. 1889–1900, doi:10.1039/CT9099501889.
  42. Ferd. Tiemann, C. Schotten: Ueber die mittelst der Chloroformreaction aus den drei isomeren Kresolen darstellbaren Oxytoluylaldehyde und die zugehörigen Oxytoluylsäuren. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 11, Nr. 1, Januar 1878, S. 767–784, doi:10.1002/cber.187801101207.
  43. Gunther Lock: Zur Kenntnis der „oxydierenden”︁ Wirkungen der Alkalien, III. Mitteil.: Aromatische Alkohole. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 63, Nr. 3, 5. März 1930, S. 551–559, doi:10.1002/cber.19300630303.
  44. Ph. Chuit, Fr. Bolsing: Sur les deux aldéhydes homosalicyliques du méta-crésol. In: Bulletin de la Société chimique de Paris. Band 35, 1906, S. 129–143.
  45. K. Fries: Über o‐Oxy‐benzoylameisensäuren und Diketocumarane. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 42, Nr. 1, Januar 1909, S. 234–236, doi:10.1002/cber.19090420136.
  46. R. Stollé, E. Knebel: Über eine neue Darstellungsweise von Cumarandionen. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 54, Nr. 6, 11. Juni 1921, S. 1213–1220, doi:10.1002/cber.19210540609.
  47. P. C. Mitter, H. Mukherjee: Action of Oxalyl Chloride on Phenolic Ethers. In: Journal of the Indian Chemical Society. Band 16, 1939, S. 393.
  48. L. Carroll King, Margaret McWhirter, Daniel M. Barton: The Reactions of Acetophenols with Iodine and Pyridine and the Preparation of Hydroxybenzoic Acids. In: Journal of the American Chemical Society. Band 67, Nr. 12, Dezember 1945, S. 2089–2092, doi:10.1021/ja01228a010.
  49. Rolf Appel, Heinrich Janssen, Mustafa Siray, Falk Knoch: Synthese und Reaktionen des 4,5‐Dichlor‐1,2,3‐dithiazolium‐chlorids. In: Chemische Berichte. Band 118, Nr. 4, April 1985, S. 1632–1643, doi:10.1002/cber.19851180430.
  50. Dhanraj T. S. S. Sundaram, Jayati Mitra, C. Rajesh, Aminul Islam, Koilpillai Joseph Prabahar, Battula Venkateswara Rao, Sanasi Paul Douglas: Synthesis of Repaglinide Congeners. In: Synthetic Communications. Band 45, Nr. 18, 17. September 2015, S. 2092–2098, doi:10.1080/00397911.2015.1064139.
  51. Mohammad Salman, Suresh J. Babu, Purna C. Ray, Sujoy Biswas, Naresh Kumar: An Efficient and Cost-Effective Synthesis of 3-Ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenylacetic Acid: A Key Acid Synthon of Repaglinide. In: Organic Process Research & Development. Band 6, Nr. 2, 1. März 2002, S. 184–186, doi:10.1021/op015513k.
  52. Arun K. Ghosh, Geoffrey Bilcer, Gary Schiltz: Syntheses of FDA Approved HIV Protease Inhibitors. In: Synthesis. Band 2001, Nr. 15, 2001, S. 2203–2229, doi:10.1055/s-2001-18434.
  53. Kim F Albizati, Srinivasan Babu, Angela Birchler, Juliette K Busse, Michelle Fugett, Alan Grubbs, Aubrey Haddach, Miguel Pagan, Barbara Potts, Travis Remarchuk, Dale Rieger, Rick Rodriguez, Jim Shanley, Robert Szendroi, Tony Tibbetts, Kathleen Whitten, Bennett C Borer: A synthesis of the HIV-protease inhibitor nelfinavir from d-tartaric acid. In: Tetrahedron Letters. Band 42, Nr. 37, September 2001, S. 6481–6485, doi:10.1016/S0040-4039(01)01338-7.
  54. Yoshihiro Nagao, Tatsunari Hisanaga, Takahiro Utsumi, Hiromichi Egami, Yuji Kawato, Yoshitaka Hamashima: Enantioselective Synthesis of Nelfinavir via Asymmetric Bromocyclization of Bisallylic Amide. In: The Journal of Organic Chemistry. Band 83, Nr. 13, 6. Juli 2018, S. 7290–7295, doi:10.1021/acs.joc.8b00039.
  55. Ullmann's encyclopedia of industrial chemistry. C. Wiley-VCH, Weinheim 2005, ISBN 3-527-30385-5, S. 26.
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