Экзітроны (экзанічныя інтроны) утвараюцца шляхам альтэрнатыўнага сплайсінгу і маюць характарыстыкі як інтронаў, так і экзонаў, але апісваюцца як захаваныя інтроны. Нягледзячы на тое, што яны лічацца інтронамі, якія звычайна выразаюцца з паслядоўнасцей прэ-мРНК, узнікаюць значныя праблемы, калі экзітроны выдаляюцца з гэтых ланцугоў. Найбольш відавочным вынікам якіх з’яўляецца змяненне структуры і функцый бялку.

Упершыню экзітроны былі знойдзены ў раслін, але нядаўна таксама і ў метазояў.

Альтэрнатыўны сплайсінг

Экзітроны з’яўляюцца вынікам альтэрнатыўнага сплайсінгу, пры якім інтроны звычайна выразаюцца з першаснай паслядоўнасці мРНК, а экзоны застаюцца ў паслядоўнасці і транслююцца ў бялкі. Адна і тая ж паслядоўнасць у ланцугу прэ-мРНК можа лічыцца інтронам або экзонам у залежнасці ад бялку, які трэба сінтэзаваць. У выніку ствараюцца розныя канчатковыя паслядоўнасці мРНК, і з аднаго гена можа быць зроблена вялікая разнастайнасць бялкоў.[1] Мутацыі, якія існуюць у гэтых паслядоўнасцях, могуць таксама змяніць спосаб сплайсінгу паслядоўнасці і, як следства, змяніць бялок.[2] Было выяўлена, што мутацыі сплайсінгу паслядоўнасці мРНК выклікаюць 15-60 % генетычных захворванняў чалавека, што сведчыць аб тым, што экзітроны могуць мець вырашальную ролю ў гамеастазе органаў.[3][4]

Адкрыццё

Папярэдняе даследаванне разглядала альтэрнатыўны сплайсінг у раслін Rockcress (Arabidopsis) і дакладна вызначала характарыстыкі захаваных інтронаў у паслядоўнасцях. У іх было падмноства таго, што яны называлі «загадкавымі інтронамі», якія не ўтрымлівалі стоп-кадонаў і цяпер лічацца экзітронамі.[5] Тыя ж даследчыкі правялі далейшыя даследаванні сваіх нядаўна адкрытых экзітронаў і выявілі 1002 экзітрона ў 892 генах Rockcress, кветкавай расліны, якая выкарыстоўвалася для мадэлявання экзітронаў.[4] Нягледзячы на тое, што яны былі знойдзены ў раслінах, экзітроны таксама былі знойдзены ў іншых відах метазоа, у тым ліку людзей.[4][6] Нядаўні ўсебаковы аналіз сплайсінгу экзітронаў у 33 тыпах раку падкрэсліў распаўсюджанасць і ўплыў экзітронаў пры раку чалавека.[7] Гэта даследаванне паказала, што сплайсінг экзітронаў парушае функцыянальныя бялковыя дамены, выклікаючы спрыяльныя раку эфекты, і з’яўляецца новай патэнцыйнай крыніцай неаантыгенаў.[7][8]

Адрозненні гэтых рэгіёнаў ад тыповых інтронаў

Транскрыпты з экзітронамі можна адрозніць ад транскрыптаў з захаванымі інтронамі некалькімі спосабамі: (1) транскрыпты, якія змяшчаюць экзітроны, транспартуюцца з ядра для трансляцыі, у той час як транскрыпты, што змяшчаюць інтроны, ідэнтыфікуюцца як няпоўнасцю апрацаваныя і захоўваюцца ў ядры, дзе яны не могуць быць трансляваныя. (2) толькі транскрыпты з экзітронамі даўжынёй, не кратнай на тры, могуць змяшчаць паслядоўнасці заўчаснай тэрмінацыі, у той час як паслядоўнасці з інтронамі звычайна прыводзяць да заўчаснай тэрмінацыі. Такім чынам, экзітронныя падзеі са зрухам рамкі счытвання з большай верагоднасцю пазбягалі нонсэнс-апасродкаванага распаду, чым захаванні інтронаў.[7] (3) экзітронныя транскрыпты звычайна з’яўляюцца асноўнымі ізаформамі, але тыя з іх, што маюць інтроны, прысутнічаюць толькі ў невялікіх колькасцях.[6] (4) экзітроны мелі выразныя асаблівасці цыс-дзейнасці, такія як слабыя 5' і 3' сайты сплайсінгу, высокае ўтрыманне GC і кароткая даўжыня ў параўнанні з захаванымі інтронамі.[7]

Характарыстыка

Экзітроны лічацца інтронамі, але маюць характарыстыкі як інтронаў, так і экзонаў. Яны паходзяць ад продкавых экзонаў, але маюць больш слабыя сайты сплайсінгу, чым іншыя інтроны. Выяўлена, што экзітроны даўжэй і маюць больш высокае ўтрыманне GC, чым вобласці інтронаў і канстытутыўных інтронаў. Аднак яны маюць памер, падобны на канстытутыўныя экзоны, і іх GC-састаў меншы ў параўнанні з іншымі экзонамі.[4] Экзітроны не маюць стоп-кадонаў у сваіх паслядоўнасцях, маюць сінанімічныя замены і часцей за ўсё сустракаюцца ў саставах, кратных тром нуклеатыдам.[6] Экзітронныя паслядоўнасці маюць сайты для шматлікіх посттрансляцыйных мадыфікацый, у тым ліку сумаіліравання, убіквітыліравання, S-нітразілявання і ацэтылявання лізіну. Здольнасць экзітроннага сплайсінгу змяняць стан бялкоў дэманструе ўплыў, які ён можа мець на асартымент пратэомаў.[4]

У Arabidopsis

Сплайсінг экзітронаў уплывае на 3,3 % бялок-кадуючых генаў Arabidopsis. 11 % інтронавых абласцей складаліся з экзітронаў, а 3,7 % падзей альтэнатыўнага сплайсінгу, выяўленых падчас даследавання, былі злучэннямі экзітронаў. Рэгуляцыя экзітроннага сплайсінгу ў тканках кантралюецца пэўнымі стрэсамі, што выконвае рэгуляторную ролю ў адаптацыі і развіцці раслін.[4]

Пры раку чалавека

Аналіз паказаў, што экзітронны сплайсінг закрануў 63 % кадуючых генаў чалавека і што 95 % гэтых падзей былі спецыфічнымі для пухлін. Было выяўлена, што сплайсінг экзітронаў адбываецца часцей у ракавых тканінах (63 %), у параўнанні з клеткамі нармальных тканак чалавека (17 %), прычым самая высокая частата сплайсінгу экзітронаў адбываецца ў пухлінах яечнікаў, стрававода, страўніка і вострага міелалейкозу. Выкарыстоўваючы абагульненую адытыўную мадэль, даследчыкі вызначылі, што парушэнне рэгуляцыі экзітроннага сплайсінгу пры раку можа быць у значнай ступені растлумачана дыферэнцыяльнай экспрэсіяй фактараў сплайсінгу.[7]

Эфекты

Выяўлена, што сплайсінг экзітронаў з’яўляецца кансерватыўнай стратэгіяй павышэння пластычнасці пратэомаў як у раслін, так і ў жывёл, паколькі ён аднолькава ўплывае на характарыстыкі расліннага і чалавечага бялкоў.[4] Калі экзітроны выразаюцца з паслядоўнасці, гэта прыводзіць да ўнутрана выдаленых бялкоў і закранутых бялковых даменаў, неўпарадкаваных абласцей і розных сайтаў посттрансляцыйнай мадыфікацыі, якія ўплываюць на функцыю бялку.[6] Сплайсаваныя экзітроны могуць прывесці да заўчаснай тэрмінацыі бялку, у той час як, наадварот, невыдалены экзітрон прыводзіць да паўнамернага бялку.[4]

Было ўстаноўлена, што апрацоўка гэтых экзітронаў адчувальная да тыпаў клетак і ўмоў навакольнага асяроддзя, і іх сплайсінг звязаны з ракам.[4][6][9] Парушэнне экзітроннага сплайсінгу патэнцыйна можа спрыяць ініцыяцыі ўтварэння раку праз яго ўздзеянне на некалькі генаў, звязаных з ракам. Гэтыя гены ўключаюць анкагены і гены, якія ўдзельнічаюць у цэлявай адгезіі, міграцыі і метастазіравання.[4]

Сплайсінг экзітронаў таксама садзейнічаў адкрыццю новых генаў, якія выклікаюць рак. Адзін з значна падвержаных сплайсінгу экзітронаў генаў, NEFH, які рэдка падвяргаецца мутацыям, быў ідэнтыфікаваны як новы супрэсар пухлін пры раку прастаты. Сплайсінг экзітронаў мае патэнцыял для ўвядзення высокаімунагенных неаантыгенаў, якія можна нацэліць з дапамогай імунатэрапіі, тым самым забяспечваючы перспектыўны шлях для лячэння рака.[7]

Гл. таксама

  • Экзон — Вобласць транскрыбіруемага гена, якая прысутнічае ў канчатковай функцыянальнай малекуле мРНК
  • Інтрон — Спецыфічныя паслядоўнасці ўнутры гена
  • Аўтрон — Паслядоўнасць гена, што выдаляецца з транскрыптаў РНК шляхам транс-сплайсінгу
  • Твінтрон — Інтрон унутры інтрона, які выразаецца паслядоўнымі рэакцыямі сплайсінгу

Спасылкі

  1. 1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., Walter, P. Molecular Biology of the Cell. 6. New York: Garland Science; 2015. p. 319—320, 415.
  2. 2. Edwalds-Gilbert, G. Regulation of mRNA Splicing by Signal Transduction. [Internet]. Scitable.; [cited 2016 Feb 15]. Available from http://www.nature.com/scitable/topicpage/regulation-of-mrna-splicing-by-signal-transduction-14128469
  3. 3. Wang, G. S., Cooper, T. A. Splicing in disease: disruption of the splicing code and the decoding machinery. Nat Rev Genet. 2007;8(10): 749—761.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 4.Marquez, Yamile; Höpfler, Markus; Ayatollahi, Zahra; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (July 2015). "Unmasking alternative splicing inside protein-coding exons defines exitrons and their role in proteome plasticity". Genome Research [англійская]. 25 (7): 995–1007. doi:10.1101/gr.186585.114. ISSN 1088-9051. PMC 4484396. PMID 25934563.
  5. Marquez, Yamile; Brown, John W.S.; Simpson, Craig; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (June 2012). "Transcriptome survey reveals increased complexity of the alternative splicing landscape in Arabidopsis". Genome Research. 22 (6): 1184–1195. doi:10.1101/gr.134106.111. PMC 3371709. PMID 22391557.
  6. 1 2 3 4 5 5. Staiger, D., Simpson, G. G. Enter exitrons. [Internet]. BioMed Central.; [cited 2016 Feb 15]. Available from http://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-015-0704-3
  7. 1 2 3 4 5 6 Wang, Ting-You; Liu, Qi; Ren, Yanan; Alam, Sk. Kayum; Wang, Li; Zhu, Zhu; Hoeppner, Luke H.; Dehm, Scott M.; Cao, Qi; Yang, Rendong (May 2021). "A pan-cancer transcriptome analysis of exitron splicing identifies novel cancer driver genes and neoepitopes". Molecular Cell. 81 (10): 2246–2260. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.028. PMC 8141048. PMID 33861991.
  8. Sellars, MacLean C.; Wu, Catherine J.; Fritsch, Edward F. (2022-07-21). "Cancer vaccines: Building a bridge over troubled waters". Cell [English]. 185 (15): 2770–2788. doi:10.1016/j.cell.2022.06.035. PMC 9555301. PMID 35835100.{{cite journal}}: Папярэджанні CS1: невядомая мова (link)
  9. 6. MEMBS E-News. Exitron Splicing: New Aspect of Gene Regulation. [Internet]. Middle East Molecular Biology Society.; [cited 2016 Feb 15]. Available from http://enews.membs.org/Exitron-Splicing--New-Aspect-of-Gene-Regulation Архівавана 8 мая 2016 года.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.