Micrografía llograda por aciu microscopía electrónica de barríu d'un neutrófilo fagocitando una bacteria productora del carbunclu, Bacillus anthracis (en naranxa). Reparar la forma bacilar a mediu dixerir dientro del fagocitu de la izquierda (en mariellu).

Los fagocitos son célules presentes na sangre y otros texíos animales capaces de captar microorganismos y restos celulares (polo xeneral, toa clase de partícules inútiles o nocives pal organismu) ya introducilos nel so interior col fin d'esanicialos, nun procesu conocíu como fagocitosis. El so nome procede del griegu phagein (φάγειν, 'comer'), y -cito, sufixu utilizáu col significáu de 'célula', procedente del términu kutos (κύτος, 'cuévanu, urna').[1][2] Esisten munchos tipos de célules capaces d'efeutuar la fagocitosis; les célules del sistema inmune que la realicen son de vital importancia na defensa del organismu contra les infeiciones.[3] Tán presentes en tolos animales[4] y atópense bien desenvueltos nos vertebraos.[5] Un llitru de sangre humana contién alredor de seis mil millones d'estes célules.[6] Fueron afayaos en 1882 en bárabos d'estrelles de mar por Iliá Ilich Méchnikov.[7] Por cuenta de esti trabayu, Méchnikov foi gallardoniáu col Premiu Nobel en Fisioloxía o Medicina en 1908.[8] Tamién s'atopen presentes n'especies non animales; ello ye que dalgunes amebes tienen un comportamientu similar a los macrófagos (un tipu de fagocitos), lo que suxure qu'apaecieron nuna fase temprana de la evolución.[9]

En sentíu xenéricu, suel llamase «fagocitos» a les célules del sistema inmune con capacidá fagocítica (como los macrófagos). Siendo más precisos, non tolos fagocitos son glóbulo blancos o célules inmunitarias: n'humanos y otros animales clasificar en «profesionales» y «non profesionales», dependiendo de la so efeutividá y de si tienen funciones distintes a la fagocitosis.[10] Los fagocitos profesionales inclúin a los neutrófilos, monocitos, macrófagos, célules dendríticas y mastocitos[ensin referencies]; los fagocitos non profesionales inclúin elementos bien numberosos nel cuerpu humano y distintu a los leucocitos, como les célules epiteliales, endoteliales, fibroblastos y célules del mesénquima.[11] La diferencia fundamental ente los dos tipos ye que los profesionales tienen receptores celulares na so superficie que son capaces d'estremar ente sustancies propies y ayenes al cuerpu.[12] Esta especificidá ye la base de la reconocencia de lo mesmu frente a lo ayeno, y sofita la defensa contra les infeiciones mediada pol sistema inmune y el remocicáu de los texíos sanos (retirando les célules muertes o non funcionales).[13]

Mientres les infeiciones, los fagocitos profesionales son atraíos a la zona invadida por patóxenos por aciu señales químiques procedentes de les bacteries o d'otros fagocitos que s'atopen presentes primeramente. L'atraición, denominada quimiotaxis, deber a que los receptores celulares presentes na superficie del fagocitu xunen ciertes sustancies de los patóxenos, lo que-yos dexa reconocer los y fagocitarlos.[14] Dellos fagocitos destrúin a los patóxenos por aciu especies reactives del osíxenu y óxidu nítrico.[15] Tres la fagocitosis, los macrófagos y les célules dendríticas son capaces de participar na presentación de antígeno (la manipulación de parte de les partícules qu'han fagocitado con cuenta d'esponeles na so superficie por qu'otres célules del sistema inmune reconocer y actívense). Estes partes son «presentaes» a otres célules inmunes; dalgunos d'estos macrófagos y célules dendríticas mover a un nódulu linfáticu pa efeutuar la presentación a un eleváu númberu de célules. Esti procesu ye de vital importancia pa xenerar inmunidá.[16] Sicasí, dellos patóxenos desenvolvieron estratexes pa safar esta respuesta.[3]

Historia

El zoólogu rusu Iliá Ilich Méchnikov (1845-1916) describió per primer vegada qu'unes célules especializaes taben implicaes na defensa contra infeiciones microbianes. En 1882, estudiaba célules motiles (de movimientu llibre) nes bárabos d'estrelles de mar col barruntu de qu'interveníen na inmunidá celular. Con cuenta de probar la so hipótesis, ensertó escayos de mandarino a los bárabos. Tres unes hores, reparó que les célules motiles arrodiaren los escayos.[17] Méchnikov viaxó a Viena y compartió les sos resultaos con Carl Friedrich Claus, quien suxurió'l nome «fagocitu» pa estes célules.[18]

Un añu más tarde, Méchnikov estudió un crustaceu d'agua duce denomináu Daphnia, un minúsculu animal tresparente que podía esaminase direutamente al microscopiu. Afayó que les espores fúngicas qu'atacaben al animal yeren destruyíes polos fagocitos. Siguió les sos observaciones colos leucocitos de los mamíferos y afayó que la bacteria Bacillus anthracis podía ser absorbida y destruyida por estes célules nun procesu que bautizó como «fagocitosis».[19] Propunxo asina que los fagocitos sirvíen pa la defensa contra organismos invasores.

En 1903, Almroth Wright afayó que la fagocitosis yera reforzada por anticuerpos específicos que denominó opsonines, del griegu opson, condimento.[20] Méchnikov foi gallardoniáu xunto con Paul Ehrlich col Premiu Nobel de Fisioloxía o Medicina en 1908 polos sos trabayos sobre los fagocitos y la fagocitosis.[8]

Entá cuando la importancia d'estos descubrimientos foi aceptada a principios del sieglu XX, les complicaes rellaciones ente los fagocitos y el restu de componentes del sistema inmunitariu nun seríen conocíes hasta la década de 1980.[21]

Fagocitosis

Proceso de fagocitosis. 1: L'ausencia d'amestando nos receptores fagocíticos nun desencadena la fagocitosis. 2: La unión de dichu amestando conduz a l'asociación de dellos receptores. 3: Desencadénase la fagocitosis y la partícula ye incluyida nel fagocitu.

La fagocitosis ye'l procesu de captura de partícules nel interior d'una célula, yá sían bacteries, parásitos, célules apoptóticas; a última hora, toa clase de partícula estraña.[22] Arreya a dellos procesos moleculares.[23] Produzse cuando estos elementos xunir a receptores de la superficie del fagocitu, camudando la so estructura tridimensional ya induciendo la inclusión de la partícula nel interior de la célula. Nel casu de los neutrófilos humanos, la fagocitosis de bacteries producir por permediu en nueve minutos.[24] Cada célula fagocítica tien un compartimientu celular denomináu fagosoma (nel que s'almacena la partícula a esaniciar) que'l so destín celular ye la fusión con un lisosoma o gránulu pa formar un fagolisosoma; nel casu de los neutrófilos humanos, la fusión asocede nun minutu. El orgánulo xeneráu tien una batería de métodos enzimáticos que produz cuasi en tolos casos la muerte del elementu fagocitado en cuestión de minutos.[24] Les célules dendríticas y los macrófagos nun son tan efeutivos como los neutrófilos y pueden enllargar el procesu hasta delles hores. Los macrófagos son lentos y, frecuentemente, espulsen el material a mediu dixerir al mediu circundante; esta emisión atrai (recluta) a más fagocitos.[25] Los elementos fagocitados son bien diversos: delles téuniques científiques consisten na inducción de fagocitosis d'inclusive limaduras de fierro (d'esta manera y emplegando un imán ye posible dixebrar los fagocitos activos del restu de célules y otros materiales).[26]

Los macrófagos tienen receptores que favorecen la fagocitosis. Na figura amuésase un macrófago como un círculu sólidu, en que la so superficie atopar un receptor (figura con forma de Y) que interacciona con una bacteria (representada con un rectángulu).

Cada fagocitu tien dellos tipos de receptores na so superficie que reconocen les partícules a fagocitar y que desencadenen el procesu de fagocitosis.[3] Ente ellos atopen les opsonines, receptores tipu Scavenger y receptores de tipu Toll (TLRs). Les opsoninas activen la fagocitosis de bacteries recubiertes d'Ig G o por aciu proteínes del complemento (les cualos actívense por aciu una cascada enzimática que favorecen la destrucción d'elementos estraños nel sangre[27]). Los receptores tipu Scavenger reconocen una gran diversidá de molécules de la superficie bacteriana. Los receptores de tipu Toll inducen la respuesta inflamatoria amás de la fagocitosis; el so nome deriva de los receptores tipu Toll de Drosophila melanogaster, con quien guarden cierta homología.[3]

Maneres d'aición

Diagrama simplificáu de la fagocitosis y destrucción d'una célula bacteriana.

La función de los fagocitos ye destruyir microbios o célules estropiaes;[28] el procesu puede realizase intra o extracelularmente.

Mecanismu intracelular dependiente d'osíxenu

Cuando un fagocitu actúa sobre un cuerpu estrañu, como una bacteria, el so consumu d'osíxenu aumenta. La medría en consumu d'osíxenu recibe'l nome d'estallíu oxidativo, y produz especies reactives del osíxenu con efeutos antimicrobianos.[29] Los compuestos d'osíxenu son tóxicos tantu pal patóxenu como para la mesma célula, polo cual retiénense en compartimientos intracelulares. Esti métodu de destruyir microbios invasores por aciu l'usu de molécules portadores d'especies reactives d'osíxenu recibe'l nome de destrucción intracelular dependiente d'osíxenu. Esti mecanismu clasificar en dos tipos.[15]

  • El primer tipu ye la producción dependiente d'osíxenu, en concretu del radical superóxidu,[3] que ye una sustancia bactericida rica n'osíxenu.[30] El superóxidu ye tresformáu en presencia de peróxidu d'hidróxenu en osíxenu singlete, por aciu una reaición catalizada pola enzima denominada superóxidu dismutasa. Los radicales superóxidu tamién reaccionen con radicales hidroxilo, que contribúin a la destrucción del microbiu invasor.[3]
  • El segundu tipu implica l'usu de la enzima mieloperoxidasa, presente nos gránulos de los neutrófilos.[31] Cuando los gránulos fundir con un fagosoma, llibérase mieloperoxidasa al fagolisosoma, y esta enzima utiliza peróxidu d'hidróxenu y cloru pa xenerar hipoclorito (la llexía doméstica ye hipoclorito sódicu esleíu). El hipoclorito ye desaxeradamente tóxicu pa les bacteries.[3] La mieloperoxidasa contién un pigmentu hemo, que fai que les secreciones riques en neutrófilos, como l'aguadía y los esputos infestaos, sían de color verde.[32]

El procesu paez tar controláu por una proteína de la membrana mitocondrial, la UCP2, que la so misión ye desacoplar la fosforilación oxidativa al consumu d'osíxenu, baxando d'esa forma'l potencial de membrana y favoreciendo les rutes inverses d'esta ruta metabólica, situación que se sabe que favorez la producción de radicales llibres d'osíxenu. Viose que siquier, cuando los fagocitos peracaben viviegamente célules apoptóticas, esta proteína ta sobrerregulada[33]

Mecanismu intracelular independiente d'osíxenu

Micrografía d'aguadía tiñida con una tinción de Gram, amosando gonococos dientro d'un fagocitu y la diferencia de tamaños.

Los fagocitos tamién pueden matar microbios por aciu cuatro método independientes d'osíxenu, pero de forma más ineficiente. El primeru utiliza proteínes con carga llétrica qu'estropien la membrana bacteriana. El segundu utiliza lisozimes; estes enzimes destrúin la paré celular bacteriana. El terceru utiliza lactoferrines presentes nos gránulos de los neutrófilos, qu'estrayen el fierro del mediu, metal que ye esencial pa les bacteries.[34] El cuartu tipu utiliza proteases y enzimes hidrolíticas, qu'actúen dixiriendo les proteínes de bacteries destruyíes.[35]

Mecanismu estracelular

El interferón gamma (d'antiguo denomináu factor activador de macrófagos) ye un promotor de la producción d'óxidu nítrico per parte de los macrófagos. La fonte de la sustancia puede ser linfocitos T CD4+, linfocitos T CD8+, célules NK, linfocitos B, linfocitos TNK, monocitos, macrófagos o célules dendríticas.[36] L'óxidu nítrico ye lliberáu pol macrófago y, por cuenta de la so toxicidá, matu a los microbios asitiaos cerca del macrófago.[3] Los macrófagos activaos producen y secretan factores de necrosis tumoral. Esta citoquina (un tipu de molécula señalizadora[37]) mata les célules tumorales y a les infestaes por virus, y ayuda a activar al restu de célules del sistema inmunitariu.[38]

En delles enfermedaes, como por casu la rara enfermedá granulomatosa crónica, la eficiencia de los fagocitos queda afeutada y les infeiciones bacterianes recurrentes convertir nun problema.[39] Nesta enfermedá, hai una anomalía qu'afecta distintos elementos de la destrucción dependiente d'osíxenu. Otros defectos conxénitos raros, como por casu el síndrome de Chédiak–Higashi, tamién tán acomuñaos con una destrucción defectuosa de los microbios fagocitados.[40]

Mecanismu contra virus

Los virus namái pueden reproducise nel interior de les célules, y apuerten a elles utilizando munchos de los receptores implicaos na inmunidá. Una vegada nel so interior, utilicen la maquinaria biolóxica de la célula pa los sos propios fines, obligándola a crear centenares de copies idéntiques d'ellos mesmos. Entá cuando los fagocitos y otros componentes del sistema inmunitariu innatu pueden controlar los virus hasta un ciertu puntu, una vegada qu'enfusaron dientro d'una célula, la respuesta inmunitaria adaptativa, y más concretamente los linfocitos, son más importantes na defensa.[41] Nos llugares d'infeición vírica, los linfocitos de cutiu son muncho más numberosos que'l restu de célules inmunitarias; asina asocede na meninxitis vírica.[42] Los fagocitos esanicien a les célules infestaes por virus.[43]

Rol na apoptosis

Fagocitos esaniciando los fragmentos de célules apoptóticas.

Nos seres vivos, produzse una muerte continua de célules, que se reemplacen por otres. L'equilibriu ente la división celular y la muerte celular fai que'l númberu de célules permaneza relativamente constante nos adultos.[13] Les célules pueden morrer de dos maneres distintes: por necrosis o por apoptosis. A diferencia de la necrosis, que de cutiu ye la resultancia d'enfermedá o trauma, la apoptosis (o muerte celular programada) ye una función normal de les célules. El cuerpu tien de desfacer de millones de célules muertes o morrebundes acaldía, y los fagocitos tienen un papel crucial nesti procesu, esaniciando los sos restos.[44]

Les célules morrebundes que s'atopen na fase final de la apoptosis[45] presenten molécules na so superficie qu'atraen a los fagocitos, como por casu la fosfatidilserina.[46] La fosfatidilserina atópase de normal na superficie citosólica de la membrana plasmática, pero mientres la apoptosis realiza un movimientu que lu asitia na cara esterna; esti procesu ta catalizado por una proteína hipotética denominada escramblasa.[47] Estos lípidos señalicen la célula como diana pa les célules dotaes de los receptores apropiaos, como por casu los macrófagos.[48] La eliminación de célules morrebundes por aciu los fagocitos producir de manera ordenada, ensin provocar una respuesta inflamatoria, y ye por tanto una de les funciones clave d'estes célules.[49]

Interaición con otres célules

Los fagocitos nun s'atopen nun órganu en concretu, sinón que se mueven pol cuerpu, interaccionando con otres célules (fagocitos o non) del sistema inmunitariu. Pueden comunicase con otres célules produciendo sustancies químiques denominaes citoquines, qu'atraen a otros fagocitos al llugar d'infeición o aguiyen a los linfocitos non activaos.[50] Los fagocitos formen parte del sistema inmunitariu innatu de tolos animales, incluyendo los humanos. La inmunidá innata ye bien eficiente, pero non específica, yá que nun discrimina ente los distintos tipos d'invasores.[51] El sistema inmunitariu adaptativu depende de los linfocitos, que nun son fagocitos, pero que producen proteínes proteutores denominaes anticuerpos, que marquen a los invasores pa ser destruyíos y eviten que los virus infesten célules.[52] Los fagocitos, y en concretu les célules dendríticas y los macrófagos, aguiyen la producción de los anticuerpos per parte de los linfocitos por aciu un procesu denomináu presentación d'antígeno.[53]

Presentación de antígeno

Esquema de la presentación de péptidos mediada pol MHC-I.

La presentación de antígeno ye un procesu nel cual dellos fagocitos redirixen partes del material fagocitado a los so superficie celular y presentar» a otres célules del sistema inmunitariu.[54] Esisten dos célules presentadores de antígeno «profesionales»: los macrófagos y les célules dendríticas.[55] Tres la so inclusión nel fagocitu, les proteínes non mesmes (los antígenos) son degradaos en péptidos nel interior de les célules dendríticas y los macrófagos. Estos péptidos xunir a les glicoproteínas del complexu mayor de histocompatibilidad (MHC) de la célula, que los esponen na superficie de los fagocitos, ónde pueden ser «presentaos» a los linfocitos.[16] Los macrófagos maduros nun s'alloñar demasiáu del llugar d'infeición, pero les célules dendríticas pueden llegar a los nódulos linfáticos, onde hai millones de linfocitos.[56] Esto ameyora la inmunidá, yá que los linfocitos respuenden ellí a los antígenos presentaos poles célules dendríticas igual que lu fadríen nel llugar de la infeición orixinal.[57] Aun así, les célules dendríticas nun collaboren siempres colos linfocitos, y pueden destruyilos si ye necesariu, pa protexer el cuerpu. Esto asocede nun procesu denomináu tolerancia.[58]

Tolerancia inmunitaria

Les célules dendríticas tamién promueven la tolerancia inmunitaria,[59] que torga que'l cuerpu s'ataque a sigo mesmu. El primer tipu de tolerancia ye la tolerancia central: cuando los linfocitos T abandonen el timu per primer vegada, les célules dendríticas destrúin los linfocitos T portadores de antígenos que podríen faer que'l sistema inmunitariu estropiar a sigo mesmu (esto ye, que confundiera lo «propio» colo «ayeno»). El segundu tipu de tolerancia inmunitaria ye la tolerancia periférica. Dellos linfocitos T portadores de antígenos que faen qu'ataquen molécules «propies» tornen el primer procesu de tolerancia, dellos linfocitos T desenvuelven antígenos qu'ataquen a lo «propio» más palantre, y dellos antígenos qu'ataquen a lo «propio» nun s'atopen al timu; por esta razón, les célules dendríticas llinden l'actividá de los linfocitos T qu'ataquen lo «propio» nel esterior del timu; esto fai o bien destruyéndolos o bien buscando l'ayuda de linfocitos T reguladores pa desactivar les actividaes de los linfocitos T gafíos.[60] Cuando la tolerancia inmunitaria falla pueden apaecer enfermedaes autoinmunes.[61] Per otru llau, una tolerancia escesiva dexa que ciertes infeiciones, como en dellos casos d'infeición por HIV, pasen desapercibíes.[60]

Fagocitos profesionales

Los fagocitos de los humanos y del restu de vertebraos mandibulados estremar en grupos «profesionales» y «non profesionales» según la eficiencia de fagocitosis.[10] Los fagocitos profesionales son los monocitos, los macrófagos, los neutrófilos, les célules dendríticas de los texíos y los mastocitos.[11] Un llitru de sangre humano contién unos 6.000 millones de fagocitos.[6]

Distribución de los fagocitos profesionales[62]
Situación mayoritaria Fenotipos

neutrófilos, monocitos

macrófagos, monocitos célules sinusoidales

osteoclastos

Intestín y plaques de Peyer macrófagos
Texíu conectivo histiocitos, macrófagos, monocitos, célules dendríticas

célules de Kupffer, monocitos

Pulmón macrófagos autorreplicativos, monocitos, mastocitos, célules dendríticas
Sistema linfáticu macrófagos y monocitos móviles y estáticos; célules dendríticas

microglía CD4+

Bazu macrófagos y monocitos móviles y estáticos; célules sinusoidales
Timu macrófagos y monocitos móviles y estáticos
Piel célules de Langerhans residentes, otres célules dendríticas, macrófagos, mastocitos

=== Fisioloxía Toes los fagocitos, y especialmente los macrófagos, pueden presentar distintos graos d'actividá. Dependiendo de la presencia o non de patóxenos y demás inductores de la respuesta inmunitaria, los fagocitos sufren procesos d'activación y de migración al focu d'actividá.

Activación

Los fagocitos vienen de célules madre presentes nel migollu oseu. Esti esquema amuesa la rellación ente una célula madre d'esti tipu y les célules sanguínees que puede producir (ocho distintos).

Los macrófagos suelen permanecer relativamente inactivos nos texíos y abonden amodo. Nesti estáu de reposu parcial, esanicien célules mesmes muertes y otres residuos non infeicioses, y raramente participen na presentación de antígenos. Aun así, mientres una infeición reciben señales químiques (davezu interferón gamma) qu'amonten la producción de molécules de MHC de clase II y que los preparar por presentar antígenos. Nesti estáu, los macrófagos son bonos presentadores de antígeno y eliminadores de patóxenos. Aun así, si reciben una señal direutamente d'un invasor, se «hiperactivan», dexen d'abondar y aumenta la so capacidá destructiva. Esto inclúi un aumentu de la velocidá fagocítica; ello ye que dalgunos crecen lo suficiente como p'absorber protozoos invasores.[63]

Nel sangre, los neutrófilos son inactivos, pero flúin a alta velocidá. Cuando reciben señales de macrófagos asitiaos nun focu d'infeición, abandonen los vasos sanguíneos. Una vegada dientro los texíos, son activaos por citoquinas y lleguen al focu yá activaos.[64]

Migración

Los neutrófilos mover dende los vasos sanguíneos al focu d'infeición.

Cuando se produz una infeición, l'organismu unvia una señal química de socorru p'atraelos al llugar d'infeición[65] Estes señales químiques pueden incluyir proteínes de bacteries, péptidos de producíos mientres la cuayamientu, productos del complemento y citoquinas lliberaes polos macrófagos sito al texíu cerca del llugar d'infeición.[3] Otru grupu d'atrayentes químicu son les citoquines, que reclutan neutrófilos y monocitos del sangre.[66]

Pa llegar al llugar d'infeición, los fagocitos abandonen la corriente sanguínea y enfusen nos texíos afeutaos. Les señales de la infeición faen que les célules del endotelio (que tapiza la cara interna de los vasos sanguíneos) produzan una proteína denominada selectina, a la cual engabítense los neutrófilos pa travesar la paré. Otres señales denominaes vasodilatadores afloxen les uniones que conecten les célules endoteliales, dexando que los fagocitos puedan pasar. La quimiotaxis ye'l procesu pol cual los fagocitos siguen el rastru» de les citoquinas hasta'l puntu d'infeición.[3] Los neutrófilos traviesen órganos cubiertos de célules epiteliales hasta'l puntu d'infeición, y entá cuando ye un componente importante del combate contra la infeición, la migración en sí puede causar síntomes paecíos a los de la enfermedá.[67] Mientres una infeición, millones de neutrófilos son reclutados del sangre, pero muerren tres unos díes.[68]

Tipos

Los fagocitos profesionales inclúin a los neutrófilos, monocitos, macrófagos, célules dendríticas y mastocitos.[11]

Monocitos

Monocitos (con nucleu celular lobuláu) arrodiaos d'eritrocitos.

Los monocitos desenvolver nel migollu oseu y maurecen nel sangre. Cuando tán maduros tienen un nucleu grande, llisu y lobuláu y un citoplasma abondosa que contién gránulos. Inxeren sustancies non propies o peligroses y presenten antígenos a otres célules del sistema inmunitariu. Los monocitos estremar en dos grupos funcionales: un grupu circulando y un grupu marxinal que permanez n'otros texíos (aproximao'l 70 % atopar al grupu marxinal). La mayoría de monocitos abandona'l fluxu sanguíneo tres 20-40 hores pa dirixise a los texíos y los órganos, y nel procesu tresformar en macrófagos[69] o célules dendríticas, según les señales que reciban.[70] Hai unos 500 millones de monocitos nun llitru de sangre humano.[6]

Macrófagos

Los macrófagos maduros nun viaxen demasiáu lloñe, sinón que xixilen les árees del cuerpu que tán espuestes al mediu esternu. Actúen como basureros, célules presentadores de antígeno o célules asesines, dependiendo de les señales que reciban.[71] Deriven de los monocitos, célules madre granulocíticas, o a cencielles de la división celular de macrófagos presistentes.[72] Los macrófagos humanos tienen un diámetru d'unos 21 micrómetros.[73]

Aguadía d'un absceso; esti líquidu ye un amiestu de millones de fagocitos y bacteries.

Esti tipu de fagocitu nun contién gránulos sinón que tien munchos lisosomes. Los macrófagos atopar en cualesquier parte del cuerpu, en cuasi tolos texíos y órganos (como por casu la microglía del celebru y los macrófagos de los alvéolos pulmonares), onde permanecen a la espera. La llocalización d'un macrófago puede determinar la so midida y apariencia. Los macrófagos provoquen inflamación por aciu la producción d'Interleucina-1, Interleucina-6 y TNF alfa.[74] Los macrófagos suelen atopase namái nos texíos y raramente entren nel fluxu sanguíneo. Envaloróse la llonxevidá de los macrófagos tisulares bazcuya ente cuatro y quince díes.[75]

Los macrófagos pueden activase pa executar funciones qu'un monocito en reposu nun podría llevar a términu.[74] Los linfocitos T collaboradores (tamién conocíos como linfocitos T efeutores o linfocitos Th), un subgrupu de linfocitos, son los responsables de l'activación de los macrófagos. Los linfocitos Th1 activen los macrófagos por aciu la señalización con interferón gamma y presentando la proteína CD154.[76] Otres señales inclúin el TNF alfa y lipopolisacáridos bacterianos.[74] Los linfocitos Th1 pueden atraer otros fagocitos al llugar d'infeición de delles maneres. Segreguen citoquinas qu'actúen sobre la migollu oseu p'aguiyar la producción de monocitos y neutrófilos, y producen dalgunes de les citoquines encargaes de la salida d'éstos de la corriente sanguínea.[77] Los linfocitos Th1 deriven de la diferenciación de linfocitos T CD4+ dempués de que respondieren al antígeno a los texíos linfáticos secundarios.[74] Los macrófagos activaos tienen un papel importante na destrucción de tumores por aciu la producción de TNF alfa, IFN gamma, óxidu nítrico, compuestos reactivos del osíxenu, proteínes catiónicas y enzimes hidrolíticos.[74]

Neutrófilos

Un neutrófilo amosando'l nucleu multiforme (centru, arrodiáu d'eritrocitos). Na so citoplasma los gránulos son visibles gracies a la tinción de Giemsa.

Los neutrófilos suelen atopase nel sangre y son el tipu más abondosu de fagocitos, representando un 50-60% del total de leucocitos en circulación.[78] Un llitru de sangre humano contién unos 5.000 millones de neutrófilos,[6] que tienen un diámetru d'unos 10 micrómetros[79] y namái viven unos cinco díes.[38] Una vegada recibieron les señales apropiaes, tarden unos trenta minutos n'abandonar el sangre y llegar al llugar d'infeición.[80] Son fagocitos bien efeutivos y rápido absuerben los invasores cubiertos d'anticuerpos y elementos del complemento, según célules estropiaes o residuos celulares. Los neutrófilos nun vuelven a los sangre; muerren y pasen a formar parte de l'aguadía.[80] Los neutrófilos maduros son más pequeños que los monocitos, y tienen un nucleu multilobulado que, al microscopiu, paez segmentado; sicasí, esiste un namái nucleu, y cada parte ta coneutada por aciu filamentos de cromatina; pueden tener ente dos y cinco segmento. Los neutrófilos nun suelen abandonar el migollu oseu hasta que maurecen, pero mientres una infeición en neonatos llibérense precursores de los neutrófilos denominaos mielocitos y promielocitos.[81]

Les propiedaes proteolíticas y bactericíes de los gránulos intracelulares de los neutrófilos humanos son bien conocíes.[82] Los neutrófilos pueden secretar productos qu'aguiyen a los monocitos y macrófagos. Estes secreciones de los gránulos neutrófilos aumenten la fagocitosis y la formación de compuestos reactivos del osíxenu implicaos na destrucción intracelular.[83] Les secreciones de los gránulos azurófilos aguiyen la fagocitosis de bacteries recubiertes col anticuerpu IgG.[84]

Célules dendríticas

Una célula dendrítica, qu'amuesa, como'l so nome indica, un aspeutu estrellao y ramificao.

Les célules dendríticas son célules presentadores de antígeno especializaes dotaes d'unes llargues ramificaciones denominaes «dendrites»,[85] que los ayudar a absorber microbios y otros invasores.[86][87] Les célules dendríticas atopar nos texíos que tán en contautu col mediu esternu; principalmente la piel, la mucosa nasal, los pulmones, l'estómagu y los intestinos.[88] Una vegada activaes, maurecen y migren a los texíos linfoides, ónde interactúan con linfocitos T y linfocitos B pa empecipiar y coordinar la respuesta inmunitaria adaptativa.[89]

Les célules dendríticas madures activen a los linfocitos T collaboradores y los linfocitos T citotóxicos.[90] Los linfocitos T collaboradores activaos interactúan colos macrófagos y los linfocitos B p'activalos de la mesma. Amás, les célules dendríticas pueden influyir nel tipu de respuesta inmunitaria que se va producir; cuando se mueven a les árees linfoides onde s'atopen los linfocitos T, pueden activalos, lo que redunda na so diferenciación en linfocitos T citotóxicos o linfocitos T collaboradores.[91]

Mastocitos

Los mastocitos o célules cebaes tienen receptores de tipu Toll y interactúan coles célules dendríticas, los linfocitos B y los linfocitos T p'ayudar a Entemediar les funciones inmunitarias adaptatives. Espresen molécules de MHC de clase II[ensin referencies]y pueden participar na presentación de antígeno[ensin referencies]; aun así, el so papel nun ta demasiáu bien entendíu, anque se suxure la so implicación en proceso alérxicos.[92] Los mastocitos pueden fagocitar y destruyir bacteries Gram negatives (como Salmonella) y procesar los sos antígenos.[93] Especializar en procesar les proteínes de les fimbrias de la superficie bacteriana, que tán implicaes na adhesión a texíos.[94][95]Amás d'estes funciones, los mastocitos producen citoquinas qu'inducen la respuesta inflamatoria.[96] Trátase d'una parte vital de la destrucción de microbios, yá que reclutan a nuevos fagocitos.[93]

Fagocitos non profesionales

Les célules estropiaes y los elementos non propios tamién son fagocitados por célules que nun son fagocitos «profesionales».[97]Ente estes célules destaquen les célules epiteliales, les endoteliales, los fibroblastos y les célules del mesénquima. Denominar, por tanto, «non profesionales», yá que el so papel fundamental nun ye la fagocitosis.[98] Los fibroblastos, por casu, namái efectúen intentos ineficaces de fagocitosis d'elementos non propios.[99]

Los fagocitos non profesionales tán más llindaos que los profesionales en cuanto al tipu de partícules que pueden tratar. Esto debe a la so falta de receptores fagocíticos eficientes, especialmente opsonines, que reconocen a anticuerpos y elementos del complementu xuníos a patóxenos.[12] Amás, la mayoría de fagocitos non profesionales nun producen molécules reactives d'osíxenu en respuesta a la fagocitosis.[100]

Tipos y llocalización de los fagocitos non profesionales[62]
Llocalización Fenotipos
Sangre, linfa y nódulos linfáticos linfocitos
Sangre, linfa y nódulos linfáticos célules NK y linfocitos granulocitos grandes
Piel célules epiteliales
Vasos sanguíneos célules del endotelio
Texíu conectivo fibroblastos
Sangre eritrocitos

Fuximientu y resistencia de patóxenos

Cocos de Staphylococcus aureus. La presencia de cápsules estracelulares fai posible a les bacteries safar los sistemes de reconocencia de lo non propio.

Un patóxenu namái puede sobrevivir dientro del organismu al qu'infesta si resalva la función del sistema inmune. Les bacteries y protozoos patóxenos desenvolvieron una serie de métodos d'aguantar l'ataque de los fagocitos, y de fechu munchos pueden sobrevivir y retrucar al interior de célules fagocíticas.[101][102]

Evitación del contautu

Una de les maneres que dexen al patóxenu safar la respuesta fagocítica consiste en crecer en llugares onde nun puedan llegar los fagocitos (como por casu la superficie de la piel non roto). Otra estratexa ye suprimir la respuesta inflamatoria; ensin ella, los fagocitos nun pueden responder de manera fayadiza. Per otra parte, delles especies de bacteries pueden interferir na quimiotaxis de los fagocitos, torgando que se recluten nel focu d'infeición.[101] Finalmente, delles bacteries pueden evitar el contautu colos fagocitos, engañando'l sistema inmunitariu por que nun seya capaz de discernir que se trata d'un elementu esternu al organismu. Treponema pallidum (la bacteria causante de la sífilis) esconder de los fagocitos cubrir de fibronectina,[103] que ye producida de forma natural pol cuerpu y resulta esencial mientres el procesu de cicatrización.[104]

Evitación de l'absorción

Les bacteries de cutiu producen proteínes o glúcidos que les anubren y qu'interfieren cola fagocitosis; ye la denominada cápsula bacteriana,[101] como por casu el antígeno K y el antígeno O 075 presentes a la superficie de Escherichia coli,[105] según les cápsules d'exopolisacáridos de Staphylococcus epidermidis.[106] Los neumococos producen dellos tipos de cápsula que-yos apurren distintos graos de proteición,[107] y los estreptococos del grupu A de Lansfield producen proteínes como por casu la proteína M o proteínes de les fimbrias pa torgar l'absorción. Delles proteínes atrabanquen la fagocitosis mediada por opsoninas; Staphylococcus aureus produz proteína A pa bloquiar receptores d'anticuerpos, fechu qu'amenorga la eficacia de les opsoninas.[108]

Sobrevivencia intracelular

Rickettsia, un tipu de bacteria patóxena, puede sobrevivir a la fagocitosis. Na imaxe aprecien dos célules con ensame de bacteries nel so interior.

Delles bacteries desenvolvieron estratexes de sobrevivencia frente al procesu de fagocitosis, permaneciendo vives nel interior de les célules fagocíticas y por tanto evitando otros ataques procedentes del sistema inmunitariu.[109] Pa enfusar ensin peligru al interior del fagocitu, espresen proteínes denominaes «invasinas». Una vegada dientro de la célula, permanecen na citoplasma y eviten los productos tóxicos que contienen los fagolisosomas.[110] Delles bacteries eviten que se fundan un fagosoma y un lisosoma pa formar el fagolisosoma.[101] Otros patóxenos, como por casu Leishmania, crean una vacuola altamente modificada dientro del fagocitu que los ayudar a persistir y retrucar.[111] Legionella pneumophila produz secreciones que faen que'l fagosoma fundir con visícules que nun son les que contienen sustancies tóxiques.[112] Otres bacteries son capaces de vivir dientro'l fagolisosoma. Staphylococcus aureus, por casu, produz les enzimes catalasa y superóxidu dismutasa, que descomponen el peróxidu d'hidróxenu lliberáu polos fagocitos pa matar a les bacteries.[113] Les bacteries pueden fuxir del fagosoma primero que se forme'l fagolisosoma: Listeria monocytogenes puede crear un furacu na paré del fagosoma utilizando una enzima denominada listeriolisina O y fosfolipasa C.[114]

Destrucción del fagocitu

Les bacteries desenvolvieron delles maneres de matar fagocitos.[108] Son exemplos les citolisines, que formen poros na membrana celular del fagocitu; les estreptolisines y leucocidines, que faen que los gránulos de los neutrófilos ruémpanse y lliberen sustancies tóxiques,[115][116]y les exotoxines, qu'amenorguen el suministru d'ATP del fagocitu, que lo consume mientres la fagocitosis. Cuando una bacteria foi inxerida, puede destruyir al fagocitu por aciu la lliberación de toxines que se mueven pol fagosoma o la membrana fagolisosómica p'atacar otres partes de la célula.[101]

Alteración de la señalización celular

Célules de Leishmania tropica nun macrófago.

Delles estratexes de sobrevivencia de cutiu impliquen l'alteración de la ruta de les citoquinas o otres víes de señalización celular pa evitar que los fagocitos respuendan a la invasión.[117]Los protozoos parásitos de Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi y Leishmania infesten macrófagos, y cada unu d'ellos tien la so manera de vencelos. Delles especies de Leishmania alterien la señalización del macrófago infestáu, torguen la producción de citoquinas y molécules microbicidas (óxidu nítrico y especies reactives del osíxenu) y comprometen la presentación de antígeno.[118]

Daños al hospedador

Los macrófagos o los neutrófilossobremanera, tienen un papel esencial nel procesu inflamatorio, lliberando proteínes y mediadores de baxu pesu molecular que controlen les infeiciones pero tamién pueden estropiar texíos del hospedador. Polo xeneral, los fagocitos intenten destruyir a los patóxenos absorbiéndolos y sometiéndolos a una batería de sustancies tóxiques dientro del fagolisosoma. Si un fagocitu nun consigue absorber el so oxetivu, estos axentes tóxicos pueden ser lliberaos al mediu (una aición conocida como «fagocitosis atayada»). Como estos axentes tamién son tóxicos pa les célules güéspede, pueden causar graves daños a célules y texíos sanos.[19]

Cuando los neutrófilos lliberen el conteníu de los sos gránulos (compuestos reactivos del osíxenu y proteasas) nel reñón, el conteníu degrada la matriz estracelular de les sos célules y puede causar daños a les célules del glomérulo, afectando a la capacidá de penerar el sangre. Amás, los productos de les fosfolipases (como los leucotrienos) agraven los daños. Esta lliberación de sustancies promueve la quimiotaxis de más neutrófilos al llugar d'infeición y les célules glomerulares pueden ser estropiaes entá más poles molécules d'adhesión mientres la migración de los neutrófilos. Los daños causaos a les célules glomerulares pueden provocar fallu renal.[119]

Los neutrófilos tamién tienen un papel clave nel desenvolvimientu de la mayoría de formes de mancadura pulmonar aguda.[120] Nesti casu, los neutrófilos activaos lliberen el conteníu de los sos gránulos tóxicos al interior del pulmón. Sicasí, el tratamientu por aciu un amenorgamientu del númberu de neutrófilos mengua los efeutos de la mancadura pulmonar aguda, pero nun ye un métodu eficaz yá que aumenta la so susceptibilidá a les infeiciones.[121] Los daños de los neutrófilos pueden contribuyir a disfunciones y mancadures hepátiques en respuesta a la lliberación d'endotoxines producíes por bacteries, sepsis, trauma, hepatitis alcohólica, isquemia y choque hipovolémico causáu por hemorraxa aguda.[122]

Les sustancies lliberaes polos macrófagos tamién pueden estropiar texíos del güéspede. El TNF-α ye una sustancia lliberada polos macrófagos que fai que'l sangre de los vasos sanguíneos pequeños coagule pa evitar que s'estienda una infeición.[123] Aun así, si una infeición bacteriana estiéndese al traviés del sangre, llibérase TNF-α a los órganos vitales, fechu que puede provocar vasodilatación y un amenorgamientu del volume de plasma; de la mesma, esto puede conducir a un choque séptico. Mientres un choque séptico, la lliberación de TNF-α causa un bloquéu de los pequeños vasos que suministren sangre a los órganos vitales, y los órganos pueden fallar. El choque séptico puede conducir a la muerte.[14]

Orixe evolutivu

La fagocitosis ye un procesu común en Bioloxía y probablemente apaeció nun momentu tempranu del evolución,[124] surdiendo per vegada primera n'eucariotes unicelulares.[125] Les amebes son protistes unicelulares que se dixebraron del árbol que conduz a los metazoos pocu dempués de la diverxencia coles plantes, pero comparten munches funciones específiques colos fagocitos de mamíferos.[125] Dictyostelium discoideum, por casu, ye una ameba que vive nel suelu y aliméntase de bacteries. Como los fagocitos animales, absuerbe bacteries por aciu fagocitosis, principalmente por aciu receptores de tipu Toll, y tien otres funciones biolóxiques que tamién se dan nos macrófagos.[126] D. discoideum ye social y, cuando-y escarez alimentu, forma agregamientos multicelulares. Esti organismu produz finalmente una fructificación con espores que son resistentes a les amenaces ambientales. Antes de la formación de les estructures, les célules pueden migrar como organismos paecíos a un llimiagu mientres unos díes. Mientres esti tiempu, la esposición a toxines o patóxenos bacterianos puede comprometer la sobrevivencia de les amebas, llindando la producción d'espores. Dalgunes de les amebas absuerben bacteries y toxines mientres circulen dientro de la estructura multicelular, y finalmente muerren. Son xenéticamente idéntiques a les otres amebas, y el so sacrificiu pa protexer les otres de les bacteries ye paecíu al sacrificiu de célules fagocíticas nel sistema inmune de vertebraos. Esta función inmunitaria innata nes amebas sociales suxure qu'un mecanismu d'alimentación celular bien antiguu podría ser afechu con fines defensivos muncho primero de la diversificación de los animales.[127] Aun así, nun se demostró una descendencia común cola de los fagocitos de mamíferos. Los fagocitos esisten en bien de animales,[4] dende les esponxes marines hasta los vertebraos inferiores y superiores, pasando polos inseutos.[128][129] La capacidá de les amebas d'estremar ente lo propio y lo ayeno ye una capacidá esencial que s'atopa na base del sistema inmunitariu de munches especies.[9]

Ver tamién

  • Sistema fagocítico mononuclear
  • Inmunocomplejo
  • Receptor de reconocencia de patrones
  • Hemaglutinina filamentosa
  • Diapédesis]

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