1-ميثيل 4-فينيل البيريدينيوم

عُرف MPP⁺ منذ عشرينيات القرن الماضي على الأقل, حيث نُشر تركيب المركب في مجلة الكيمياء الألمانية عام 1923م.[5] و مع ذلك, لم تكن آثاره السامة للأعصاب معروفة إلا بعد ذلك بوقت طويل, حيث تم نشر الورقة الأولى التي تحدد MPP⁺ بشكل قاطع على أنه سم يسبب مرض باركنسون في عام 1983م.[6] جاءت هذه الورقة بعد سلسلة من حالات التسمم التي حدثت في سان خوسيه, كاليفورنيا في عام 1982م حيث كان مستخدمو نظير مركب بشكل غير قانوني من ميبيريدين يسعفون إلى غرف الطوارئ في المستشفى مع أعراض مرض باركنسون.[7] نظراً لأن معظم المرضى كانوا من الشباب و كانوا يتمتعون بصحة جيدة و مرض باركنسون يميل إلى إصابة الأشخاص في سن أكبر بكثير, بدأ الباحثون في المستشفى بفحص المواد الأفيونية التي تم تصنيعها بشكل غير قانوني و التي تناولها المرضى.[2] اكتشف الباحثون أن المواد الأفيونية كانت ملوثة بـ MPTP, وهو مقدمة بيولوجية لـمركب MPP⁺ السام للأعصاب.[2] كان MPTP موجوداً في نظير ميبيريدين المركب بشكل غير قانوني كشوائب, و الذي كان له سابقة في حالة عام 1م976 التي تضمنت طالب دراسات عليا في الكيمياء يصنع ميبيريدين و يحقن المنتج الناتج في نفسه.[8] أصيب الطالب بأعراض مرض باركنسون, و وجد أن منتجه المركب ملوث بشدة بمركب MPTP.[8]

اكتشاف أن MPP⁺ يمكن أن يحفز مرض باركنسون بشكل موثوق و لا رجعة فيه في الثدييات, أعاد إشعال الاهتمام بأبحاث مرض باركنسون, التي كانت في السابق نائمة لعقود.[9] بعد الإعلان, بيعت MPP ⁺ و MPTP في جميع الكتالوجات الكيميائية تقريباً, و عاودت الظهور بعد أشهر مع زيادة في الأسعار بمقدار 100 ضعف.[9]

يُظهر MPP⁺ سميته بشكل رئيسي من خلال تعزيز تكوين الجذور الحرة التفاعلية في الميتوكوندريا للخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء.[12][13] يمكن لـ MPP⁺ سحب الإلكترونات من سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا في المركب I ويتم تقليلها, في العملية لتشكيل أنواع أكسجين تفاعلية جذرية و التي تتسبب في مزيد من الضرر الخلوي المعمم.[11][13] بالإضافة إلى ذلك, يؤدي التثبيط العام لسلسلة نقل الإلكترون في النهاية إلى توقف إنتاج ATP و الموت النهائي للخلايا العصبية الدوبامينية, و التي تظهر في النهاية سريرياً كأعراض لمرض باركنسون.[1][11][13]

يظهر MPP⁺ أيضاً السمية عن طريق تثبيط تخليق الكاتيكولامينات, و تقليل مستويات الدوبامين و النورادرينالين القلبي, و تعطيل التيروزين هيدروكسيلاز.[1]

آلية امتصاص MPP⁺ مهمة لسميتها. MPP⁺ المحقون كمحلول مائي في مجرى الدم لا يسبب أي أعراض لمرض باركنسون في الأشخاص الخاضعين للاختبار, لأن الجزيء عالي الشحنة غير قادر على الانتشار عبر الحاجز الدموي الدماغي.[12] علاوة على ذلك, يُظهر MPP⁺ سمية قليلة للخلايا بخلاف الخلايا العصبية الدوبامينية, مما يشير إلى أن هذه الخلايا العصبية لها عملية فريدة من نوعها يمكنها من خلالها امتصاص الجزيء, نظراً لأنه عندما يتم شحنها, لا يمكن لـ MPP⁺ الانتشار بسهولة عبر الطبقة ثنائية الدهون التي تتكون منها الأغشية الخلوية.[11]

على عكس MPP⁺, فإن سلفه البيولوجي الشائع MPTP هو مركب قابل للذوبان في الدهون و ينتشر بسهولة عبر الحاجز الدموي الدماغي.[12] و مع ذلك, فإن MPTP نفسه ليس ساماً للخلايا, و يجب استقلابه إلى MPP ⁺ بواسطة MAO-B لإظهار لية يمكن تحفيزها فقط بواسطة MAO-B, و الخلايا التي تعبر عن أشكال أخرى من MAO لا تظهر أي إنتاج لـ MPP⁺.[11] أظهرت الدراسات التي تم فيها تثبيط MAO-B بشكل انتقائي أن MPTP ليس له تأثير سام, مما يعزز الدور الحاسم لـ MAO-B في سمية MPTP و MPP⁺.[14]

تظهر الدراسات التي أجريت على الجرذان و الفئران أن المركبات المختلفة, بما في ذلك النوبليتين, الفلافونويد الموجود في الحمضيات, يمكن أن تنقذ الخلايا العصبية الدوبامينية من التنكس الناجم عن العلاج باستخدام MPP⁺.[15] الآلية المحددة للحماية لا تزال غير معروفة.[13]

يُباع MPP⁺ عادةً على شكل ملح يوديد قابل للذوبان في الماء و هو مسحوق لونه أبيض تقريباً.[19] البيانات السمية المحددة على المركب غير متوفرة إلى حد ما, ولكن أحد MSDS يقتبسالجرعة المميتة الوسطية LD₅₀ من 29 ملغم / كغم عبر طريق داخل الصفاق و 22.3 ملغم / كغم عن طريق طريق التعرض تحت الجلد.[20] تأتي كلتا القيمتين من اختبارات على الفأر.[20]

MPP⁺ المصادفة في شكل الملح أقل سمية بكثير عن طريق الابتلاع و الاستنشاق و تعرض الجلد من سلائفها البيولوجية MPTP, بسبب عدم قدرة MPP⁺ على عبور الحاجز الدموي الدماغي و الانتشار بحرية عبر الأغشية الخلوية.[18]

لا يوجد ترياق محدد لتسمم MPP⁺. ينصح الأطباء بمعالجة أعراض التعرض له.[21]

قالب:Monoamine neurotoxins

• بوابة الكيمياء
• بوابة صيدلة
• بوابة علم الأحياء