نقص فيتامين بي12

نقص فيتامين بي12 (بالإنجليزية: Vitamin B12 deficiency)‏ المعروف أيضًا باسم نقص الكوبالامين، هي حالة طبية يكون فيها مستوى الدم والأنسجة أقل من المعتاد من فيتامين بي12.[5] يمكن أن تختلف الأعراض من لا شيء إلى شديدة.[1] عند النقص الطفيف، يمكن أن يكون هناك أعراض قليلة أو معدومة.[1][6] عند النقص المعتدل، شعور بالتعب، صداع، وجع اللسان، تقرحات الفم، ضيق التنفس، شعور بالأغماء، سرعة ضربات القلب، تساقط الشعر، انخفاض ضغط الدم، شحوب الجلد، انخفاض القدرة على التفكير، ألم مفصلي شديد وبدء الأعراض العصبية، بما في ذلك الأحاسيس غير الطبيعية مثل الدبابيس والأبر، الخدران، وطنين الأذن، قد تحدث.[1][6] قد يؤدي النقص الحاد إلى أعراض انخفاض وظائف القلب وظهور الأعراض العصبية الأكثر حدة، بما في ذلك، تغييرات في المنعكس، ضعف وظيفة العضلات، مشاكل الذاكرة، رؤية غير واضحة، الهيجان، المشي غير المستقر، انخفاض التذوق والشم، انخفاض مستوى الوعي، الاكتئاب، الارتباك، القلق، الشعور بالذنب والذهان.[1][7] إذا تركت دون علاج، يمكن أن تصبح بعض هذه التغييرات دائمة.[8] قد يحدث العقم المؤقت، القابل للعكس مع العلاج.[1][7] غالبا ما يكون هناك نوع متأخر من فقر الدم المعروف باسم فقر الدم الضخم الأرومات ولكن ليس دائما موجودا.[2] في الرضع الذين يرضعون رضاعة طبيعية من الأمهات النباتيات، يمكن أن يؤدي النقص غير المكتشف وغير المعالج إلى النمو المتدني، انخفاض التطور، وصعوبات في الحركة.[2]

نقص فيتامين بي12
تظهر صورة التصوير بالرنين المغناطيسي للحبل الشوكي العنقي في النقص الشديد في فيتامين بي12 التنكس المشترك تحت الحاد.
تظهر صورة التصوير بالرنين المغناطيسي للحبل الشوكي العنقي في النقص الشديد في فيتامين بي12 التنكس المشترك تحت الحاد.
تظهر صورة التصوير بالرنين المغناطيسي للحبل الشوكي العنقي في النقص الشديد في فيتامين بي12 التنكس المشترك تحت الحاد.
تسميات أخرى نقص كوبالامين الدم
معلومات عامة
الاختصاص طب الجهاز العصبي، أمراض الدم
الأسباب
الأسباب سوء الامتصاص،
أنخفاض المدخول،
زيادة المتطلبات[1]
المظهر السريري
الأعراض انخفاض القدرة على التفكير، شعور بالتعب، اكتئاب، تهيج، أحاسيس غير طبيعية، تغييرات في المنعكس[1]
المضاعفات فقر الدم الضخم الأرومات، تلف لا رجعة فيه للدماغ والجهاز العصبي[2]
الإدارة
الوقاية المكملات للمعرضين لخطر النقص[2]
التشخيص مستويات في الدم أقل من
148–185 بمول/لتر (200–250 بيكوغرام/مل) عند البالغين[2]
العلاج المكملات عن طريق الفم أو الحقن العضلي[3]
الوبائيات
انتشار المرض 6% (أصغر من 60 سنة)،
20% (أكبر من 60 سنة)[4]

عادة ما ترتبط الأسباب بالحالات التي تؤدي إلى سوء امتصاص فيتامين بي12 كما هو الحال مع التهاب المعدة المناعي الذاتي في فقر الدم الخبيث.[9] تشمل الأسباب الأخرى لإنخفاض الامتصاص إلى الإزالة الجراحية للمعدة، التهاب البنكرياس المزمن، الطفيليات المعوية، بعض الأدوية مثل الاستخدام طويل الأجل لمثبطات مضخة البروتون، حاصرات مستقبلات H2، والميتفورمين، وبعض الاضطرابات الوراثية.[1][10] يمكن أن يحدث عدم كفاية المدخول لدى النباتيين والذين يعانون من سوء التغذية أيضا.[1][11] قد تحدث المتطلبات المتزايدة على سبيل المثال لدى الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز، وأولئك الذين يعانون من قصر عمر خلايا الدم الحمراء.[1] يعتمد التشخيص عادة على مستويات فيتامين بي12 في الدم أقل من 148–185 بمول / لتر (200 إلى 250 بيكوغرام / مل) في البالغين.[2] التشخيص ليس واضحا دائما لأن مستويات المصل يمكن أن تكون مرتفعة أو طبيعية بشكل خاطئ.[12] قد تشير مستويات حمض الميثيل مالونيك المرتفعة أيضا إلى حدوث النقص.[2] قد لا يعاني الأفراد الذين لديهم قيم منخفضة أو «هامشية» لفيتامين بي12 في النطاق من 148 إلى 221 بمول / لتر (200–300 بيكوغرام / مل) في البداية من علامات أو أعراض عصبية أو دموية.[2]

يتم العلاج عن طريق مكملات فيتامين بي12، إما عن طريق الفم أو الحقن.[3] في البداية بجرعات يومية عالية، تليها جرعات أقل، تواترا مع تحسن الحالة.[3] إذا تم العثور على سبب قابل للعكس، فيجب تصحيح هذا السبب إن أمكن.[13] إذا لم يتم العثور على سبب قابل للعكس، أو إذا وجد أنه لا يمكن القضاء عليه، يوصى عادة بإعطاء فيتامين بي12 مدى الحياة.[14] يمكن الوقاية من نقص فيتامين بي12 عن طريق المكملات الغذائية الذي يوصى به للنباتيون الحوامل ذوات النظام الغذائي النباتي، الجرعات الزائدة غير ضارة عند الآخرين.[2] خطر السمية بسبب فيتامين بي12 منخفض جدا.[2]

يقدر أن نقص فيتامين بي12 في الولايات المتحدة والمملكة المتحدة يحدث في حوالي 6% ممن تقل أعمارهم عن 60 عاما، و20% ممن تزيد أعمارهم عن 60 عاما.[4] في أمريكا اللاتينية، يقدر أن حوالي 40% متأثرين، وقد يصل هذا إلى 80% في أجزاء من أفريقيا وآسيا.[1] يعتبر النقص الهامشي أكثر شيوعا وقد يحدث في ما يصل إلى 40٪ من السكان الغربيين.[2]

الأعراض، العلامات والمضاعفات
يعتبر الشحوب، إحدى علامات نقص فيتامين بي12

يظهر نقص فيتامين بي12 ببطء ويزداد سوءا بمرور الوقت، ويمكن غالبا الخلط بينه وبين الحالات الأخرى.[15] قد لا يتم التعرف عليه في كثير من الأحيان، حيث يصبح الجسم معتادا على عدم الشعور بصحة جيدة.

يمكن أن يؤدي نقص فيتامين بي12 إلى فقر الدم، والاضطرابات العصبية والهضمية.[16][17][18] قد لا يتسبب النقص الخفيف بأي أعراض ملحوظة، ولكن عند مستويات أقل من المعتاد، مجموعة من الأعراض، منها الشعور بالتعب، الضعف، الشعور بالأغماء، الدوخة، الصداع، برودة اليدين والقدمين، تنفس سريع، سرعة ضربات القلب، رعاش، عدم تحمل البرد، حمى منخفضة الدرجة، كدمات أو نزيف سهل، انخفاض ضغط الدم، الشحوب، ألم اللسان، انزعاج المعدة، فقدان الشهية، فقدان الوزن، الإسهال، الإمساك، ألم مفصلي شديد، الشعور بالأحاسيس غير الطبيعية بما في ذلك الخدر والوخز (الدبابيس والأبر) في أصابع اليدين والقدمين، وطنين الأذن، قد تحدث.[16][19][20][21][22] قد تترافق أعراض واسعة أيضا، بما في ذلك، التهاب الشفة الزاوي، تقرحات الفم، نزف اللثة، ضعف الشعر وتساقطه، الشيب المبكر، مظهر مرهق ودوائر مظلمة حول العينين، وكذلك أظافر هشة.[6]

نقص فيتامين بي12 الشديد يمكن أن يؤدي إلى تلف الخلايا العصبية.[7] إذا حدث ذلك، قد يؤدي نقص فيتامين بي12 إلى فقد الحس، ضياع الإحساس في القدمين، صعوبة المشي، ضعف التوازن، عدم وضوح الرؤية، تغيرات المنعكس، ضعف العضلات، ضعف الشم والتذوق، تغيرات المزاج، انخفاض مستوى الوعي، فقدان الذاكرة، الاكتئاب، الهيجان، القلق، الخراقة، الارتباك، والذهان، وفي الحالات الشديدة، الخرف.[23][24] يؤثر نقص الأنسجة سلبا على الخلايا العصبية، نخاع العظام، والجلد.[5]

يتكون المجمع العصبي، الذي يعرف بأنه التنكس المشترك تحت الحاد للحبل الشوكي[25] وكذلك (النخاع الشوكي الجنيني)، أو النخاع المفصلي[25] من الأعراض التالية:

  1. ضعف إدراك اللمسة العميقة، الضغط والاهتزاز، فقدان حاسة اللمس، خدر مستمر مزعج جدًا
  2. ترنح من نوع مسار العمود الظهري
  3. انخفاض أو فقدان المنعكسات العميقة للوتر العضلي
  4. مُنعكسات مرضية—بابينسكي، روسوليمو وآخرون، أيضًا، شلل جزئي شديد

يشير وجود الأعراض الحركية المحيطية أو التنكس تحت الحاد للحبل الشوكي إلى وجود نقص في فيتامين بي12 بدلا من نقص الفولات. إذا لم يتم معالجة حمض الميثيل مالونيك من قبل فيتامين بي12، فإنه يبقى في الغمد المياليني، مسببًا سهولة في الكسر. قد ارتبط الخرف والاكتئاب مع هذا النقص أيضا، من المحتمل ان يكون السبب من نقص في إنتاج الميثيونين بسبب عدم توافر القدرة لتحويل هوموسيستين إلى هذا المنتج. يعد الميثيونين عاملًا مساعدًا مهمًا في إنتاج العديد من الناقلات العصبية. يمكن أن تحدث كل من هذه الأعراض إما بمفردها أو مع أعراض أخرى. فيتامين بي12 ضروري لنمو الدماغ.[8] يمكن أن يسبب نقصه مشاكل في النمو العصبي يمكن عكسها جزئيا بالعلاج المبكر.[26] قد لا تنعكس أعراض تلف الخلايا العصبية بعد تصحيح اضطرابات الدم إذا لم يتم عكس النقص مبكرا. تم العثور على مجموعة فرعية صغيرة فقط من حالات الخرف يمكن عكسها باستخدام فيتامين بي12.[27] وأيضًا يترافق الطنين مع نقص فيتامين بي12 في الدم.[28]

قد يصاحب نقص فيتامين بي12 بعض اضطرابات الأكل أو الحمية الغذائية التقييدية.[29]

فقر الدم الخبيث

فقر الدم الخبيث هو مرض يحدث بسبب استجابة المناعة الذاتية التي تنتج أجساما مضادة تهاجم الخلايا الجدارية في بطانة المعدة وتمنعها من خلق العامل الجوهري الضروري لإمتصاص فيتامين بي12.[1][6] يعتبر السبب الرئيسي والأكثر شيوعا لفقر الدم الناجم عن نقص فيتامين بي12 في البلدان المتقدمة،[2] حيث يتميز بثلاث من الأعراض الرئيسية:

  1. فقر الدم المصحوب بداء الأرومة الضخم في نخاع العظم (فقر الدم الضخم الأرومات). هذا بسبب تثبيط تخليق الحمض النووي (خصوصًا، البيورينات والثيميدين).
  2. أعراض الجهاز الهضمي: تغير في حركة الأمعاء، مثل الإسهال الخفيف أو الإمساك، وفقدان السيطرة على المثانة أو الأمعاء.[30] يُعتقد أن هذه ناتجة عن خلل في تخليق الحمض النووي الذي يمنع التكاثر في موقع به معدل دوران مرتفع للخلايا. قد يكون هذا أيضًا بسبب هجوم المناعة الذاتية على الخلايا الجدارية للمعدة في فقر الدم الخبيث. هناك ارتباط مع «المعدة البطيخة» (توسع أوعية غار المعدة) وفقر الدم الخبيث.[31]
  3. أعراض عصبية: قصور حسي أو حركي (انعكاسات غائبة، اهتزاز ضعيف أو إحساس بلمسة ناعمة)، تنكس مشترك تحت حاد في النخاع الشوكي، أو النوبات.[32][33][34] تشمل أعراض النقص لدى الأطفال التأخر في النمو، التراجع، التهيج، اضطرابات الحركة، ونقص التوتر.[35]

يمكن أن يظهر عدد من الأعراض العصبية عند الأطفال بسبب سوء التغذية أو فقر الدم الخبيث لدى الأم.[36] تشمل ضعف النمو، اللامبالاة، عدم الرغبة في الطعام، والتراجع في التطور.[37] بينما تحل معظم الأعراض بالمكملات، فقد تستمر بعض المشكلات التنموية والمعرفية.[38][39]

المخاطر الأيضية في النسل

فيتامين بي12 هو عنصر غذائي دقيق مهم ضروري لدعم الطلبات الأيضية المتزايدة للجنين أثناء الحمل.[40][41] نقص فيتامين بي12 لدى النساء الحوامل شائع بشكل متزايد[40] وقد ثبت أنه يرتبط بآثار صحية كبيرة على صحة الأم، بما في ذلك زيادة السمنة،[40] وارتفاع مؤشر كتلة الجسم (BMI)،[40] مقاومة الأنسولين،[40] سكري الحمل، وسكري النوع 2 (T2D) في وقت لاحق من الحياة. وجدت دراسة أجريت على السكان البيض الحوامل غير المصابين بمرض السكري في إنجلترا أنه مقابل كل زيادة بنسبة 1٪ في مؤشر كتلة الجسم، كان هناك انخفاض بنسبة 0.6٪ في تعميم فيتامين بي12.[40] علاوة على ذلك، أظهرت دراسة أجريت على الحيوانات في النعاج أن اتباع نظام غذائي مقيد بي12 وحمض الفوليك والميثيونين حول الحمل، أدى إلى ذرية ذات نسبة أعلى من السمنة وضغط الدم ومقاومة الأنسولين والتي يمكن أن تفسر أنماط مثيلة الحمض النووي المتغيرة.

يشارك كل من فيتامين بي12 وحمض الفوليك في دورة التمثيل الغذائي للكربون الواحد.[41] في هذه الدورة، يعتبر فيتامين بي12 عاملاً مساعدًا ضروريًا لميثيونين سينثيز، وهو إنزيم يشارك في مثيلة الهوموسيستين إلى ميثيونين. تشارك مثيلة الحمض النووي في عمل الجينات وهي آلية أساسية للتحكم في الوراثة اللاجينية في الثدييات. تعتمد هذه المثيلة على المتبرعين بالميثيل مثل فيتامين بي12 من النظام الغذائي.[42] نقص فيتامين بي12 لديه القدرة على التأثير على أنماط المثيلة في الحمض النووي، إلى جانب عوامل التخلق الأخرى مثل الميكرو (RNAs)، مما يؤدي إلى التعبير المتغير للجينات.[43] وبالتالي، يمكن للتعبير الجيني المتغير أن يؤدي إلى ضعف نمو الجنين وبرمجة الأمراض غير المعدية.[43][44]

يرتبط فيتامين بي12 وحالة الفولات أثناء الحمل بزيادة مخاطر انخفاض الوزن عند الولادة،[40] الولادة المبكرة،[40] مقاومة الأنسولين والسمنة[40] في النسل. بالإضافة إلى ذلك، فقد ارتبط بنتائج عكسية للجنين وحديثي الولادة بما في ذلك عيوب الأنبوب العصبي (NTDs)[45][46] وتأخر تكوّن النخاع أو إزالة الميالين.[47] يمكن أن تكون حالة الأم من فيتامين بي12 مهمة في تحديد الحالة الصحية اللاحقة للطفل، كما هو موضح في دراسة Pune لتغذية الأمهات، التي أجريت في الهند. في هذه الدراسة، أدت الأمهات اللواتي لديهن تركيزات عالية من حمض الفوليك وتركيزات منخفضة من فيتامين بي12 إلى زيادة نسبة السمنة ومقاومة الأنسولين لدى الأطفال في سن السادسة. خطر الإصابة بالسكري الحملي ولاحقًا عند الأمهات.[40]

فقر الدم

يعتبر نقص فيتامين بي12 من العوامل الأساسية المؤدية لظهور فقر الدم.[17] في البلدان التي يشيع فيها نقص فيتامين بي12، يفترض عمومًا أن هناك خطرا أكبر للإصابة بفقر الدم. ومع ذلك، فإن المساهمة الإجمالية لنقص فيتامين بي12 في حدوث فقر الدم على الصعيد العالمي قد لا تكون كبيرة، إلا في حالات سوء الامتصاص، كبار السن، النباتيين، وبعض الإضطرابات الوراثية. عندما يكون عدد خلايا الدم الحمراء أقل من المعتاد لا تحصل أنسجة الجسم وأعضائه على كمية كافية من الأكسجين، تعرف هذه الحالة بفقر الدم.[9] يتميز فقر الدم الضخم الأرومات الناجم عن نقص فيتامين بي12 بخلايا دم الحمراء التي تكون أكبر من الطبيعي وغير قادرة على إيصال الأكسجين إلى أعضاء الجسم.[9][48] تشير هذه الحالة السريرية إلى تخليق متغير للحمض النووي، حيث يعتبر فيتامين بي12 ضروري لإنتاج ونُضج خلايا الدم الحمراء في نخاع العظم.[48] عادة، مايبلغ المرضى البالغون إلى العناية الطبية عن الأعراض المتعلقة بفقر الدم، مثل الشعور بالتعب والضعف، ضيق التنفس، عدم تحمل المجهود، الشعور بالأغماء، الصداع، الشحوب، جفاف الشفاه واضطراب التذوق.[9][21] يعتبر فقر الدم الخبيث السبب الأكثر شيوعا لفقر الدم الناجم عن نقص فيتامين بي12 لدى البالغين، الذي يعتمد على عدم كفاية امتصاص فيتامين بي12 بسبب نقص أو فقدان العامل الجوهري.[9]

هناك عدد قليل نسبيا من الدراسات التي قيمت تأثير تدابير أمراض الدم استجابةً لمكملات فيتامين بي12. ذكرت إحدى الدراسات التي أجريت على 184 طفلا رضيعا، أن الأفراد الذين يعطون حقنا شهرية بفيتامين بي12 (100 ميكروغرام) أو يتناولون مكملات من فيتامين بي12 وحمض الفوليك (100 ميكروغرام / يوم)، كانت لديهم تركيزات أعلى من الهيموجلوبين بعد 10–12 أسبوعا، مقارنة بالأشخاص الذين يتناولون فقط حمض الفوليك أو أولئك الذين لا يأخذون حقن فيتامين بي12.[49] في النساء البالغات المكسيكيات اللواتي يعانين من نقص في مرحلة ما قبل المدرسة، وجد أن مكملات فيتامين بي12 لم تؤثر على أي متغيرات دموية.[50][51]

التدهور العصبي والمعرفي

يرتبط النقص الحاد في فيتامين بي12 بالتنكس المشترك تحت الحاد في النخاع الشوكي، والذي ينطوي على إزالة الميالين من الأعمدة الخلفية والجانبية للحبل الشوكي.[52] تشمل الأعراض ضعف الذاكرة والإدراك، الفقدان الحسي، الاضطرابات الحركية، ضياع الإحساس بالقدمين، فقدان وظائف العمود الخلفي، والاضطرابات في استقبال الحس العميق.[53][54] في المراحل المتقدمة من نقص فيتامين بي12، لوحظت حالات الذهان وجنون العظمة والاكتئاب الشديد، مما قد يؤدي إلى إعاقة دائمة إذا تركت دون علاج.[53][54] وقد أظهرت الدراسات الانعكاس السريع للأعراض العصبية لنقص فيتامين بي12، بعد العلاج بجرعة عالية من مكملات فيتامين بي12؛ مما يشير إلى أهمية العلاج الفوري في عكس المظاهر العصبية.[55]

فيتامين بي12 مهم للحفاظ على الوظيفة العصبية والصحة النفسية.[56] تشمل المظاهر النفسية لنقص فيتامين بي12 الهلوسة، الهيجان، تغيرات الشخصية، الجنون، انخفاض القدرة المعرفية "ضباب الدماغ"، فقدان الذاكرة، الارتباك، الاكتئاب، والخرف.[57][58][59] يتم وصف هذه المشاكل من خلال آليات مختلفة مثل الإنتاج المختل للناقلات العصبية وارتفاع مستويات الهموسيستين وحمض الميثيل مالونيك (MMA).[56] عندما لا يكون هناك سبب واضح آخر للاضطرابات النفسية، يجب النظر في الفحص والمكملات الغذائية بفيتامين بي12.[60] هناك دراسات تدخل محدودة حققت في تأثير مكملات فيتامين بي12 والوظيفة المعرفية في الأشخاص الأخرون.

أمراض القلب والأوعية الدموية

استكشفت دراسات متعددة العلاقة بين فيتامين بي12 ونتائج الأمراض الأيضية، مثل السمنة، مقاومة الأنسولين، وتطور أمراض القلب والأوعية الدموية.[61][62][63] فيتامين بي12 هو أيضا إنزيم مساعد يحول ميثيل مالونيل-CoA إلى succinyl-CoA في دورة الكربون الواحدة. إذا لم يحدث هذا التفاعل، فإن مستويات ميثيل مالونيل-CoA ترتفع، مما يمنع الإنزيم المحدد للمعدل لأكسدة الأحماض الدهنية (CPT1 - كارنيتين بالميتويل ترانسفاناز)، مما يؤدي إلى توليد الدهون ومقاومة الأنسولين.[64] يمكن أن يؤدي نقص فيتامين بي12 إلى التعب وعدم وجود دافع لممارسة الرياضة.[65]

كان التحقيق في العلاقة بين أمراض القلب والأوعية الدموية وفيتامين بي12 محدودا، ولا يزال هناك جدل حول ما إذا كان التدخل الأولي مع فيتامين بي12 سيقلل من أمراض القلب والأوعية الدموية.[66] يمكن أن يضعف نقص فيتامين بي12 إعادة مثيلة الهوموسيستين في دورة الميثيونين، ويؤدي إلى ارتفاع مستويات الهوموسيستين.[67] هناك الكثير من الأدلة التي تربط تركيزات الهوموسيستين المرتفعة بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، وأدت علاجات خفض الهوموسيستين إلى تحسينات في تفاعل القلب والأوعية الدموية وعوامل التخثر.[68][69] في البالغين الذين يعانون من متلازمة التمثيل الغذائي، كان لدى الأفراد الذين لديهم مستويات منخفضة من فيتامين بي12 مستويات أعلى من الهوموسيستين مقارنة بالأشخاص الأصحاء.[70] وبالتالي من الممكن أن يعزز نقص فيتامين بي12 خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة.[61] بدلا من ذلك، قد تزيد المستويات المنخفضة من فيتامين بي12 من مستويات البروتينات المؤيدة للالتهابات التي قد تحفز السكتة الدماغية الإقفارية.[71][72] كما أبلغت بعض الدراسات عن عدم وجود نقص في فيتامين بي12 لدى الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة.[73][74] يمكن أن يؤدي النقص الخطير في فيتامين بي12 إلى زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، ولكن لا توجد بيانات تدعم مكملات فيتامين بي12 بشأن الحد من المخاطر على أولئك الذين لا يعانون من نقص.[75]

هشاشة العظام

من الممكن أن تكون هشاشة العظام مرتبطة بأنخفاض تركيز فيتامين بي12 في الدم.[76][77] وجدت الدراسات وجود صلة بين ارتفاع tHcy البلازما وزيادة خطر الإصابة بكسور العظام، ولكن من غير المعروف ما إذا كان هذا مرتبطًا بزيادة مستويات tHcy أو بمستويات فيتامين بي12 (التي تشارك في استقلاب الهوموسيستين).[78]

بالنظر إلى أنه تم العثور على ضعف تمعدن العظام لدى الأفراد الذين يعانون من فقر الدم الخبيث،[79] وأن محتوى فيتامين بي12 داخل خلايا العظام في الأدبيات الطبية قد أظهر أنه يؤثر على عمل خلايا تكوين العظام (الأرومات العظمية)؛[80] من الممكن أن يرتبط نقص بي12 سببيا بسوء صحة العظام.

أسفرت تجارب التدخل العشوائية التي تحقق في ارتباط مكملات بي12 وصحة العظام عن نتائج مختلطة - حيث وجدت دراستان تأثيرات إيجابية بين مكملات فيتامينات ب على كثافة العظام على المرضى المعرضين لخطر الإصابة بهشاشة العظام والذين يعانون من فرط الهوموسستئين في الدم.[81][82] ومع ذلك، لم يلاحظ أي تحسن في كثافة المعادن بالعظام في مجموعة من كبار السن الأصحاء.[83] علاوة على ذلك، هناك حاجة لتجارب أكثر تأكيدًا لتأثير وآليات نقص فيتامين بي12 على تمعدن العظام.

الأسباب

يمكن ان يحدث نقص فيتامين بي12 بسبب سوء الامتصاص، عدم كفاية المدخول الغذائي، أو زيادة المتطلبات.[1] يفسر سوء الامتصاص معظم حالات نقص فيتامين بي12، ولكن يمكن أن ينتج أيضا عن عوامل أخرى.[1]

سوء الامتصاص

عدم كفاية المدخول

لا يمكن لجسم الإنسان أن ينتج فيتامين بي12، ويجب الحصول عليه من النظام الغذائي. يحصل الجسم عادة على ما يكفي من فيتامين بي12 من الأطعمة ذات المصادر الحيوانية. يمكن أن يؤدي عدم كفاية المدخول الغذائي من المنتجات الحيوانية مثل البيض، اللحوم، الحليب، الأسماك، الطيور (وبعض أنواع الطحالب الصالحة للأكل) إلى حالة النقص.[100][101] يتعرض الخضريين، وبدرجة أقل النباتيين، لخطر الإصابة بنقص فيتامين بي12 إذا لم يستهلكوا مكملات غذائية أو أطعمة مدعمة بالفيتامينات.[102] يتعرض الأطفال لخطر أكبر للإصابة بنقص فيتامين بي12 بسبب عدم كفاية المدخول الغذائي، حيث يكون لديهم مخزون أقل من الفيتامينات واحتياج أكبر نسبيا من الفيتامينات لكل سعرة حرارية من الطعام.[103][104]

زيادة المتطلبات

يمكن أن تحدث احتياجات الجسم المتزايدة بسبب الإيدز وانحلال الدم (انهيار خلايا الدم الحمراء)، مما يحفز زيادة إنتاج الخلايا الحمراء.[1]

الآلية
صورة التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ في نقص فيتامين بي12، منظر محوري يظهر "صورة استعادة السائل الموهن بالانقلاب": لاحظ الآفات غير الطبيعية (المدورة) في المنطقة المحيطة بالبطين مما يشير إلى أمراض المادة البيضاء.

فسيولوجي

تتراوح الكمية الإجمالية لفيتامين بي12 المخزنة في الجسم بين 2 و5 ملليغرامات لدى البالغين. يتم تخزين ما يقارب 50٪ في الكبد، ولكن يتم فقدان ما يقرب من 0.1٪ كل يوم، بسبب الإفرازات في الأمعاء—لا يتم إعادة امتصاص كافة الفيتامين الموجود في الأمعاء. في حين أن الصفراء هي الوسيلة الرئيسية لإفراز بي12، يتم إعادة تدوير معظم هذا عن طريق الدورة الدموية المعوية الكبدية. نظرًا للكفاءة القصوى لهذه الآلية، يمكن للكبد تخزين ما يكفي من فيتامين بي12 لمدة ثلاثة إلى خمس سنوات في ظل ظروف طبيعية وفاعلة الوظيفة.[105] ومع ذلك، فإن تغير معدل مستويات فيتامين بي12 عند انخفاض التناول الغذائي يعتمد على التوازن بين متغيرات عديدة.[106]

فسيولوجيا الإنسان لامتصاص فيتامين بي12 النشط من الطعام معقدة. عندما يتم تناول الأطعمة التي تحتوي على فيتامين بي12، فعادة ما يرتبط الفيتامين بالبروتين ويتم إطلاقه بواسطة البروتياز الذي يفرزه البنكرياس في الأمعاء الدقيقة. بعد إطلاقه، يتم امتصاص معظم فيتامين بي12 في اللفائفي الجزء الأخير من الأمعاء الدقيقة، بعد الارتباط ببروتين يعرف باسم العامل الجوهري.

فيسولوجيا مرضية

يسبب نقص فيتامين بي12 تغيرات محددة لأيض مادتين ذات صلة بالمعالجة السريرية عند البشر:

  1. الهوموسيستين (الهوموسيستين إلى الميثيونين، يحفزه سينسيز الميثيونين) مما يؤدي إلى فرط هوموسيستين الدم الذي يؤدي إلى الدوالي الوريدية.
  2. حمض الميثيل مالونيك (ميثيل مالونيل التميم A إلى سكسينيل التميم A، والتي يتم إنتاج ميثيل مالونيل التميم A من حمض الميثيل مالونيك في تفاعل سابق)

يتم تنشيط الميثيونين إلى S-adenosyl-الميثيونين، الذي يساعد في تخليق البيورين، الثيميدين، إنتاج المايلين، والبروتين/الناقلات العصبية/الأحماض الدهنية/إنتاج الدهون الفوسفورية ومثيلة الحمض النووي. يزود 5-ميثيل رباعي هيدروفولات مجموعة ميثيل، التي يتم تحريرها إلى التفاعل مع الهوموسيستين، منتجة الميثيونين. يحتاج هذا التفاعل إلى كوبالامين كعامل مساعد. إنتاج 5- ميثيل رباعي هيدروفولات هو تفاعل غير عكسي. إذا كان هنالك غياب لفيتامين بي12 فإن التفاعل الأمامي من الهوموسيستين إلى الميثيونين لا يحدث، ويتم توقيف تجديد رباعي هيدروفولات.[107] بسبب مشاركة فيتامين بي12 والفولات (ملح حمض الفوليك) في أيض الهوموسيستين، فإن فرط الهوموسيستين في الدم هو علامة غير محددة للنقص. يستخدم حمض الميثيل مالونيك كاختبار خاص لنقص فيتامين بي12.

الجهاز العصبي

تكون الأنسجة العصبية في حالة اسنفجية الشكل مع وذمة للألياف ونقص في الأنسجة. يتحلل المايلين، إلى جانب الألياف المحورية. في المراحل اللاحقة، يحدث التصلب الليفي للأنسجة العصبية. تحدث هذه التغييرات في الأجزاء الظهرية من النخاع الشوكي والمسالك الهرمية في الحبال الجانبية وتسمى التنكس المشترك تحت الحاد للحبل الشوكي.[108]

في الدماغ نفسه، تكون التغييرات أقل حدة: تحدث عندما تتحلل مصادر صغيرة من الألياف العصبية وتراكم الخلايا النجمية، وعادة ما تكون تحت القشرة، وكذلك نزيف دائري مع طارة من الخلايا الدبقية. يمكن أن يتم ملاحظة التغيرات المرضية أيضاً في الجذور الخلفية للحبل، وإلى حد أقل، في الأعصاب الطرفية. يمكن أن تلاحظ الاضطرابات باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي.[109]

التشخيص

يتم تحديد تشخيص نقص فيتامين بي12 من خلال مستويات الدم الأقل من 200 أو 250 بيكوغرام لكل مل (148 أو 185 بيكومول لكل لتر).[2] قياس حمض ميثيل مالونيك الدم، وهو مستقلب مرتبط بفيتامين بي12، يعتبر دليل حيوي شائع الاستخدام.[2] غالبا ما يشتبه في النقص أولا، حيث يتطلب التشخيص عادة عدة اختبارات.[2][110] لا يوجد تشخيص جوهري لتأكيد نقص فيتامين بي12، وبالتالي فإن الحالة السريرية للمرضى ذات أهمية قصوى.[1]

قد تظهر اختبارات الدم مستويات منخفضة من فيتامين بي12، مستويات مرتفعة من حمض الميثيل مالونيك و/أو الهوموسيستين، وقد يظهر تعداد الدم الكامل الروتيني فقر الدم مع ارتفاع متوسط الحجم الكروي (MCV).[17][111] قد يشير وجود أجسام مضادة للخلايا الجدارية والعامل الجوهري إلى فقر الدم الخبيث.[112]

يمكن أن يتطور النقص بدون فقر الدم أو ضمن مستويات فيتامين بي12 الطبيعية، فحص حمض الميثيل مالونيك و/أو الهوموسيستين مطلوب. يشير أرتفاع المستويات إلى حدوث النقص، في العادة تكون المؤشرات موثوقة أكثر.[113][114] في بعض الحالات، قد يتم اللجوء إلى عينة الدم الطرفية؛ مما قد تتيح رؤية الخلايا الكبيرة والكريات البيض متعددة الأشكال النووية المجزأة.[111] يمكن أن تسبق الأعراض العصبية والنفسية علامات الدم وغالبا ما تكون مظهرا من مظاهر نقص فيتامين بي12.[115] يمكن منع أو اخفاء فقر الدم بواسطة حمض الفوليك الذي ينشط رباعي هيدروفولات اللازم لتخليق الحمض النووي.[116]

إذا كان تلف الجهاز العصبي موجودا ولم يكن اختبار الدم حاسما، فيمكن إجراء ثقب قطني لقياس مستويات السائل النخاعي B-12.[117] في شفط نخاع العظام أو الخزعة، ترى الأرومات الضخمة.[118]

كان اختبار شيلينج طريقة نظائر لاسلكية، عفا عليها الزمن الآن - لاختبار انخفاض مستويات فيتامين بي12.[111][119]

مستوى المصل

فحص الدم يوضح مستويات فيتامين بي12 في الدم. من الممكن تحديد نقص فيتامين بي12، لكن ليس دائما.[15] هذا يعني أنه يقيس أشكال فيتامين بي12 «النشطة» والتي يمكن استخدامها من قبل الجسم، وكذلك الأشكال «غير النشطة»، والتي لا يمكن استخدامها.[120] يمكن العثور على نقص فيتامين بي12 ضمن المستويات الطبيعية، لذلك يجب أخذ الأعراض السريرية في الأعتبار عند إجراء التشخيص.[120] تعتبر مستويات الدم الطبيعية أعلى من 400 بيكوغرام لكل مل على الأقل لدى البالغين.[121] طرح بعض الباحثين بأن المعايير القياسية الحالية لمستويات فيتامين بي12 منخفضة جدا.[122] الحد الأدنى الطبيعي في الدراسات اليابانية لمستويات فيتامين بي12 هو 500 بيكوغرام لكل مل.[123]

العلاج
حقنة الهيدروكسوبالامين هي عبارة عن محلول سائل أحمر صافي للهيدروكسوبالامين.

يجب أن يأخذ العلاج في الاعتبار سبب وشدة الحالة.[6] يتم العلاج عن طريق مكملات فيتامين بي12، إما عن طريق الفم أو عن طريق الحقن.[3] في البداية بجرعات يومية عالية، تليها جرعات أقل، تواترا مع تحسن الحالة.[3] إذا تم العثور على سبب قابل للعكس، فيجب تصحيح هذا السبب إن أمكن.[13] إذا لم يتم العثور على سبب قابل للعكس، أو إذا وجد أنه لا يمكن القضاء عليه، يوصى عادة بإعطاء فيتامين بي12 مدى الحياة.[14] يتطلب نقص فيتامين بي12 الأكثر خطورة الحقن في البداية.[3] أشارت دراسة أجريت عام 2019 إلى أن فيتامين بي12 عن طريق الفم أقل شأنا من الحقن، حيث "لا يوجد دليل في الدراسات المستقبلية الكبيرة مزدوجة التعمية على أن المكملات عن طريق الفم فعالة في الحد من الأعراض المرتبطة بنقص فيتامين بي12 مثل العلاج بالحقن."[124]

هناك خطر من أن حمض الفوليك الذي يعطى لأولئك الذين يعانون من نقص فيتامين بي12 غير المعالج قد يخفي فقر الدم دون حل المشكلة المطروحة، والتي إذا تركت دون علاج، يمكن أن تسبب آثارا جانبية خطيرة دائمة تؤثر على الجهاز العصبي والدماغ.[125]

قياس قيم فيتامين بي12 أثناء العلاج أو بعده، بهدف قياس فعالية العلاج، لا فائدة منه.[126]

الوبائيات

يعد نقص فيتامين بي12 شائعا ويحدث في جميع أنحاء العالم. في الولايات المتحدة والمملكة المتحدة، يعاني حوالي 6% من عامة السكان من النقص. في أولئك الذين تزيد أعمارهم عن الستين، حوالي 20% يعانون من نقص. بل إن المعدلات أعلى في البلدان النامية: 40% في أمريكا اللاتينية يعانون من النقص؛ في بعض أجزاء أفريقيا، 70 في المائة؛ وفي بعض أجزاء الهند، 70 إلى 80 بالمائة.

وفقًا لمنظمة الصحة العالمية (WHO)، يمكن اعتبار نقص فيتامين بي12 مشكلة صحية عامة عالمية تؤثر على ملايين الأفراد.[127] ومع ذلك - فإن حدوث وانتشار نقص فيتامين بي12 في جميع أنحاء العالم غير معروف بسبب محدودية البيانات السكانية المتاحة (راجع الجدول أدناه).

تشير دراسة في عام 2000 بأن نقص فيتامين بي12 أكثر انتشارا على بعد واسع مما كان يعتقد سابقا. أوجدت الدراسة بأن 39% من المجموعة التي تم دراستها المكونة من 3000 كانت لديهم قيم منخفضة.[104] استخدمت دراسة جامعة تافتس تركيز فيتامين بي12 258 بيكومول/لتر (350 بيكوغرام/مليلتر) كمعيار «للمستوى المنخفض». ومع ذلك، فإن الدراسات الحديثة[128] أوجدت بإن نقص فيتامين بي12 يمكن أن يحدث مع تراكيز لفيتامين بي12 أعلى (500-600 بيكوغرام/مليلتر). على نقيض هذه الخلفية، هنالك أسباب لاعتقاد بأن نقص فيتامين بي12 موجودة في نسب أكثر بكثير من السكان عوضا عن 39% كما ذكرتها جامعة تافتس.

إن نقص فيتامين بي12 منتشر على نطاق واسع في العالم النامي،[129] مع مستويات ملحوظة للنقص في أفريقيا،[129] كينيا، الهند،[129] المكسيك،[129] فنزويلا، أيضًا وفي جنوب ووسط أمريكا.[129] ويفسر ذلك بسبب قلة تناول المنتجات اللحومية، خاصة بين الفقراء.[130]

يكون نقص فيتامين بي12 أكثر شيوعا عند كبار السن.[130] ويعود السبب لانخفاض امتصاص بي12 بشكل كبير في وجود التهاب المعدة الضموري، الذي يكون شائعا عند كبار السن.

جدول يوضح انتشار نقص فيتامين بي12 في جميع أنحاء العالم (المصل/البلازما B12 أقل من 200 pg/mL)

الفئة عدد الدراسات عدد المشاركون نقص فيتامين بي12 (%)
الأطفال (أقل من سنة إلى 18 سنة) 14 22,331 12.5
النساء الحوامل 11 11,381 27.5
النساء غير الحوامل 16 18,520 16
جميع البالغين (أقل من 60 عامًا) 18 81.438 6
كبار السن (60+ عامًا) 25 30,449 19

مستمدة من الجدول 2 المتاح على[131]

التاريخ

في البداية، تم وصف الأعراض من قبل الدكتور جيمس سكارث كومب لأول مرة في معاملات الجمعية الطبية العلاجية في إدنبرة في عام 1824.[132] بين عامي 1849 و1887، وصف توماس أديسون حالة من فقر الدم الخبيث، والتي سُميت لاحقا ”أنيميا أديسون“،[133] ووصف ويليام أوسلر وويليام جاردنر حالة اعتلال الأعصاب لأول مرة، ووصف هايم خلايا حمراء كبيرة في الدم في هذه الحالة، والتي أطلق عليها اسم «كريات الدم العملاقة» (تسمى الآن الخلايا الكبيرة)، حدد باول إرليش الأرومات الضخمة في نخاع العظم، ووصف لودفيغ ليشثيم حالة من اعتلال النخاع.[134]

كان فقر الدم الخبيث مرضًا قاتلا قبل حوالي عام 1920 — حتى تم التعرف على أهمية الكبد في تكون الدم، كان علاج فقر الدم الخبيث غير ناجح وتعسفي. قد يكون هذا قد حفز جورج ويبل، المهتم بأمراض الكبد، للتحقيق في دور الكبد في تكون الدم، حيث درس ويبل وهوبر وروبشيت عددًا متنوعًا من العلاجات للأثار على الهيموغلوبين وتجديد الدم — من بينها الكبد النيء فقط أظهر وعدا حقيقيا.[135] يُقال إن الصدفة لعبت دورًا في هذا الاكتشاف، حيث لاحظ جورج ويبل أن تجدد الدم كان سيئًا في الكلاب التي تتغذى بالكبد المطبوخ بعد فقدان الدم المزمن. لو لم يكن فني المختبر الكسول قد أعطى الكلاب كبدًا نيئًا، فربما لم يتم اكتشاف الاستجابة الأكثر دراماتيكية في تلك المرحلة من التاريخ.[135] تقريبا في 1926، سعى جورج مينوت وويليام بي مورفي، اللذان علما باكتشاف ويبل، تجربة الكبد النيء كعلاج لفقر الدم الخبيث، حيث تم افتراض أن تناول الكبد قد يعالج فقر الدم الخبيث.[133][136] أعد إدوين كون مستخلصا للكبد كان أقوى بنسبة 50 إلى 100 مرة في علاج فقر الدم الخبيث من منتجات الكبد الطبيعية.[133] أوضح ويليام كاسل أن عصارة المعدة تحتوي على «عامل جوهري» والذي عندما يقترن بتناول اللحوم يؤدي إلى امتصاص الفيتامين في هذه الحالة.[134] في عام 1934، شارك جورج ويبل في جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء والطب مع ويليام بي مورفي وجورج مينوت لاكتشاف علاج لمرض قاتل سابقا لسبب غير معروف باستخدام تركيز الكبد،[137] والذي وجد لاحقا أنه يحتوي على كميات كبيرة من فيتامين بي12.[136]

الحيوانات الأخرى
خراف تُعاني من عوز الكوبالت.

المجترات، مثل الماشية والأغنام، تمتص فيتامين بي12 الذي يتم تصنيعه بواسطة بكتيريا الأمعاء الخاصة بها.[138] يجب استهلاك كميات كافية من الكوبالت والنحاس لحدوث توليف فيتامين بي12. في أوائل القرن العشرين، أثناء تطوير زراعة الهضبة البركانية للجزيرة الشمالية في نيوزيلندا، كان للماشية ما يسمى «مرض الأدغال».[139] تم اكتشاف في عام 1934 أن التربة البركانية تفتقر إلى أملاح الكوبالت الضرورية لتوليف فيتامين بي12 بواسطة بكتيريا الأمعاء.[139] وجد أن «مرض الساحل» للأغنام في الكثبان الرملية الساحلية في جنوب أستراليا في ثلاثينيات القرن العشرين ينشأ في نقص التغذية في العناصر النزرة، الكوبالت، والنحاس.[139] يؤثّر نقص الكوبالت على صحّة المواشي، إذ يؤدّي إلى اضطراب في النموّ والرضاعة وحدوث حالة من فقر الدم وفقدان الشهية.[139] تم التغلب على نقص الكوبالت من خلال تطوير «رصاص الكوبالت»، والكريات الكثيفة من أكسيد الكوبالت الممزوجة بالطين المعطاة عن طريق الفم، والتي تم الاحتفاظ بها بعد ذلك في الكرش الحيواني.[139]

انظر أيضًا

الهوامش

    المراجع
    1. Hunt, Alesia; Harrington, Dominic; Robinson, Susan (4 Sep 2014). "Vitamin B12 deficiency". BMJ (بالإنجليزية). 349: g5226. DOI:10.1136/bmj.g5226. ISSN:1756-1833. PMID:25189324. Archived from the original on 2022-06-26.
    2. "Office of Dietary Supplements - Vitamin B12". ods.od.nih.gov (بالإنجليزية). Archived from the original on 2022-07-11. Retrieved 2022-07-12.
    3. Vidal-Alaball، Josep؛ Butler، Christopher؛ Cannings-John، Rebecca؛ Goringe، Andrew؛ Hood، Kerry؛ McCaddon، Andrew؛ McDowell، Ian؛ Papaioannou، Alexandra (20 يوليو 2005). "Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency". The Cochrane database of systematic reviews ع. 3: CD004655. DOI:10.1002/14651858.CD004655.pub2. ISSN:1469-493X. PMC:5112015. PMID:16034940. مؤرشف من الأصل في 2020-11-12.
    4. Langan، Robert C.؛ Goodbred، Andrew J. (15 سبتمبر 2017). "Vitamin B12 Deficiency: Recognition and Management". American Family Physician. ج. 96 ع. 6: 384–389. ISSN:1532-0650. PMID:28925645. مؤرشف من الأصل في 2022-04-07.
    5. Herrmann W (2011). Vitamins in the prevention of human diseases. Berlin: Walter de Gruyter. ص. 245. ISBN:978-3110214482. مؤرشف من الأصل في 2021-08-05.
    6. "Pernicious Anemia Clinical Presentation: History, Physical Examination". emedicine.medscape.com (بالإنجليزية). Archived from the original on 2017-09-14. Retrieved 2018-05-12.
    7. "Complications". nhs.uk. 20 أكتوبر 2017. مؤرشف من الأصل في 2020-11-12.
    8. Lachner، C؛ Steinle، NI؛ Regenold، WT (2012). "The neuropsychiatry of vitamin B12 deficiency in elderly patients". The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences. ج. 24 ع. 1: 5–15. DOI:10.1176/appi.neuropsych.11020052. PMID:22450609.
    9. Azzini، Elena؛ Raguzzini، Anna؛ Polito، Angela (7 سبتمبر 2021). "A Brief Review on Vitamin B12 Deficiency Looking at Some Case Study Reports in Adults". International Journal of Molecular Sciences. ج. 22 ع. 18: 9694. DOI:10.3390/ijms22189694. ISSN:1422-0067. PMC:8471716. PMID:34575856. مؤرشف من الأصل في 2022-03-02.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
    10. Miller JW (يوليو 2018). "Proton Pump Inhibitors, H2-Receptor Antagonists, Metformin, and Vitamin B-12 Deficiency: Clinical Implications". Advances in Nutrition. ج. 9 ع. 4: 511S–518S. DOI:10.1093/advances/nmy023. PMC:6054240. PMID:30032223.
    11. Pawlak R، Parrott SJ، Raj S، Cullum-Dugan D، Lucus D (فبراير 2013). "How prevalent is vitamin B(12) deficiency among vegetarians?". Nutrition Reviews. ج. 71 ع. 2: 110–7. DOI:10.1111/nure.12001. PMID:23356638.
    12. Hamilton, Malcolm S.; Sheena Blackmore, Anne Lee (12 Sep 2022). "Further cases of false normal B12 assays - intrinsic factor antibody interference a possible mechanism?" (بالإنجليزية). Archived from the original on 2022-06-04. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الاستشهاد بدورية محكمة يطلب |دورية محكمة= (help)
    13. Wardlaw، Graeme J. Hankey, Joanna M. (2008). Clinical neurology. London: Manson. ص. 466. ISBN:9781840765182. مؤرشف من الأصل في 2020-01-03.{{استشهاد بكتاب}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
    14. Schwartz، William (2012). The 5-minute pediatric consult (ط. 6th). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ص. 535. ISBN:9781451116564. مؤرشف من الأصل في 2020-01-02.
    15. Scarpa، Elisabetta؛ Candiotto، Laura؛ Sartori، Roberto؛ Radossi، Paolo؛ Maschio، Nilla؛ Tagariello، Giuseppe (2013-10). "Undetected vitamin B12 deficiency due to false normal assay results". Blood Transfusion. ج. 11 ع. 4: 627–629. DOI:10.2450/2012.0183-12. ISSN:1723-2007. PMC:3827408. PMID:23356970. مؤرشف من الأصل في 23 فبراير 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    16. "What causes vitamin B12 deficiency anemia?". uofmhealth.org. Healthwise Staff. 8 أكتوبر 2021. مؤرشف من الأصل في 2020-11-24.
    17. "فيتامين B12 - اضطرابات التغذية". دليل MSD الإرشادي إصدار المُستخدِم. مؤرشف من الأصل في 2021-08-27. اطلع عليه بتاريخ 2021-08-27.
    18. E. H. (1 Jan 2014). José; Ferro, José M. (eds.). Chapter 61 - The neurology of folic acid deficiency. Neurologic Aspects of Systemic Disease Part II (بالإنجليزية). Elsevier. Vol. 120. pp. 927–943. Archived from the original on 2021-03-11.
    19. "Vitamin B12 Deficiency: Causes, Symptoms, and Treatment". WebMD (بالإنجليزية). Archived from the original on 2021-07-28. Retrieved 2021-08-17.
    20. "Vitamin deficiency anemia - Symptoms and causes". Mayo Clinic (بالإنجليزية). Archived from the original on 2021-08-14. Retrieved 2021-08-17.
    21. "Vitamin B12 lack symptoms". Cedars-Sinai (بالإنجليزية الأمريكية). Archived from the original on 2021-09-12. Retrieved 2021-09-12.
    22. "How a Vitamin B Deficiency Affects Blood Pressure". LIVESTRONG.COM (بالإنجليزية). Archived from the original on 2021-09-06. Retrieved 2021-10-26.
    23. "Harmful and Sneaky - Vitamin B12 deficiency | Unjury Protein". unjury.com. مؤرشف من الأصل في 2021-09-14. اطلع عليه بتاريخ 2021-09-14.
    24. Li، Kenneth؛ McKay، Gerald (23 مارس 2000). "Ischemic Retinopathy Caused by Severe Megaloblastic Anemia". New England Journal of Medicine. ج. 342 ع. 12: 860–860. DOI:10.1056/NEJM200003233421205. ISSN:0028-4793. PMID:10727590. مؤرشف من الأصل في 2018-06-12.
    25. Tsoriev, Andrei. "Subacute combined degeneration of the cord (funicular myelosis) | Radiology Case | Radiopaedia.org". Radiopaedia (بالإنجليزية البريطانية). Archived from the original on 2022-02-05. Retrieved 2022-02-06.
    26. Hasbaoui، Brahim El؛ Mebrouk، Nadia؛ Saghir، Salahiddine؛ Yajouri، Abdelhkim El؛ Abilkassem، Rachid؛ Agadr، Aomar (4 مارس 2021). "Vitamin B12 deficiency: case report and review of literature". The Pan African Medical Journal. ج. 38: 237. DOI:10.11604/pamj.2021.38.237.20967. ISSN:1937-8688. PMC:8140678. PMID:34046142. مؤرشف من الأصل في 2022-02-16.
    27. Moore, Eileen; Mander, Alastair; Ames, David; Carne, Ross; Sanders, Kerrie; Watters, David (2012-04). "Cognitive impairment and vitamin B12: a review". International Psychogeriatrics (بالإنجليزية). 24 (4): 541–556. DOI:10.1017/S1041610211002511. ISSN:1741-203X. Archived from the original on 9 سبتمبر 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
    28. "Can Vitamin B12 Cure Tinnitus?". Tinnitus and You (بالإنجليزية الأمريكية). 13 Jun 2021. Archived from the original on 2021-08-20. Retrieved 2021-09-09.
    29. "Optic neuropathy as a presenting feature of vitamin B-12 deficiency: A systematic review of literature and a case report". Annals of Medicine and Surgery (بالإنجليزية). 60: 316–322. 1 Dec 2020. DOI:10.1016/j.amsu.2020.11.010. ISSN:2049-0801. Archived from the original on 2021-09-04.
    30. Briani، Chiara؛ Dalla Torre، Chiara؛ Citton، Valentina؛ Manara، Renzo؛ Pompanin، Sara؛ Binotto، Gianni؛ Adami، Fausto (15 نوفمبر 2013). "Cobalamin Deficiency: Clinical Picture and Radiological Findings". Nutrients. ج. 5 ع. 11: 4521–4539. DOI:10.3390/nu5114521. ISSN:2072-6643. PMC:3847746. PMID:24248213. مؤرشف من الأصل في 2021-11-16.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
    31. DN Amarapurka MD, ND Patel MD (سبتمبر 2004). "Gastric Antral Vascular Ectasia Syndrome". Journal of The Association of Physcians of India. ج. 52: 757.
    32. Matsumoto A، Shiga Y، Shimizu H، Kimura I، Hisanaga K (أبريل 2009). "[Encephalomyelopathy due to vitamin B12 deficiency with seizures as a predominant symptom]". Rinshō Shinkeigaku = Clinical Neurology. ج. 49 ع. 4: 179–85. DOI:10.5692/clinicalneurol.49.179. PMID:19462816. مؤرشف من الأصل في 2020-05-11.
    33. Kumar S (مارس 2004). "Recurrent seizures: an unusual manifestation of vitamin B12 deficiency". Neurology India. Neurologyindia.com. ج. 52 ع. 1: 122–123. PMID:15069260. مؤرشف من الأصل في 2018-07-31.
    34. Mustafa TAŞKESEN, Ahmet YARAMIŞ, Selahattin KATAR, Ayfer GÖZÜ PİRİNÇÇİOĞLU, Murat SÖKER. "Neurological presentations of nutritional vitamin B12 deficiency in 42 breastfed infants in Southeast Turkey" (PDF). Turk J Med Sci. ج. 41 ع. 6: 1091–1096. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2016-10-20. اطلع عليه بتاريخ 2013-12-29.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
    35. Yavuz H (سبتمبر 2008). "'Vitamin B12 deficiency and seizures'". Developmental Medicine and Child Neurology (Open access). ج. 50 ع. 9: 720. DOI:10.1111/j.1469-8749.2008.03083.x. PMID:18754925. مؤرشف من الأصل في 2017-09-09.
    36. Wong، C. W. (2015-04). "Vitamin B12 deficiency in the elderly: is it worth screening?". Hong Kong Medical Journal = Xianggang Yi Xue Za Zhi. ج. 21 ع. 2: 155–164. DOI:10.12809/hkmj144383. ISSN:1024-2708. PMID:25756278. مؤرشف من الأصل في 22 أكتوبر 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    37. Dror DK، Allen LH (مايو 2008). "Effect of vitamin B12 deficiency on neurodevelopment in infants: current knowledge and possible mechanisms". Nutrition Reviews. ج. 66 ع. 5: 250–5. DOI:10.1111/j.1753-4887.2008.00031.x. PMID:18454811. مؤرشف من الأصل في 2008-11-18.
    38. Black MM (يونيو 2008). "Effects of vitamin B12 and folate deficiency on brain development in children". Food and Nutrition Bulletin. ج. 29 ع. 2 Suppl: S126–31. PMC:3137939. PMID:18709887.
    39. Visser, Petra. "Vitamin B12 Deficiency in Children | Stichting B12 Tekort". https://stichtingb12tekort.nl/ (بnl-NL). Archived from the original on 2021-01-18. Retrieved 2021-10-27. {{استشهاد ويب}}: روابط خارجية في |موقع= (help)صيانة الاستشهاد: لغة غير مدعومة (link)
    40. "Validate User". academic.oup.com. مؤرشف من الأصل في 2022-05-26. اطلع عليه بتاريخ 2022-05-26.
    41. Rogne، Tormod؛ Tielemans، Myrte J.؛ Chong، Mary Foong-Fong؛ Yajnik، Chittaranjan S.؛ Krishnaveni، Ghattu V.؛ Poston، Lucilla؛ Jaddoe، Vincent W. V.؛ Steegers، Eric A. P.؛ Joshi، Suyog (1 فبراير 2017). "Associations of Maternal Vitamin B12 Concentration in Pregnancy With the Risks of Preterm Birth and Low Birth Weight: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Participant Data". American Journal of Epidemiology. ج. 185 ع. 3: 212–223. DOI:10.1093/aje/kww212. ISSN:1476-6256. PMC:5390862. PMID:28108470. مؤرشف من الأصل في 2023-05-01.
    42. Krikke, Gg; Grooten, Ij; Vrijkotte, Tgm; van Eijsden, M; Roseboom, Tj; Painter, Rc (2016-02). "Vitamin B 12 and folate status in early pregnancy and cardiometabolic risk factors in the offspring at age 5-6 years: findings from the ABCD multi-ethnic birth cohort". BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology (بالإنجليزية). 123 (3): 384–392. DOI:10.1111/1471-0528.13574. Archived from the original on 27 مايو 2022. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
    43. "Validate User". academic.oup.com. مؤرشف من الأصل في 2022-05-26. اطلع عليه بتاريخ 2022-05-26.
    44. Yajnik, Chittaranjan Sakerlal; Deshmukh, Urmila Shailesh (1 Jun 2012). "Fetal programming: Maternal nutrition and role of one-carbon metabolism". Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders (بالإنجليزية). 13 (2): 121–127. DOI:10.1007/s11154-012-9214-8. ISSN:1573-2606. Archived from the original on 2022-03-12.
    45. Ray, Joel G.; Wyatt, Philip R.; Thompson, Miles D.; Vermeulen, Marian J.; Meier, Chris; Wong, Pui-Yuen; Farrell, Sandra A.; Cole, David E. C. (2007-05). "Vitamin B12 and the Risk of Neural Tube Defects in a Folic-Acid-Fortified Population". Epidemiology (بالإنجليزية الأمريكية). 18 (3): 362–366. DOI:10.1097/01.ede.0000257063.77411.e9. ISSN:1044-3983. Archived from the original on 26 مايو 2022. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
    46. "Validate User". academic.oup.com. مؤرشف من الأصل في 2022-05-26. اطلع عليه بتاريخ 2022-05-26.
    47. Lövblad, Karl-Olof; Ramelli, Gianpaolo; Remonda, Luca; Nirkko, Arto C.; Ozdoba, Christoph; Schroth, Gerhard (1 Feb 1997). "Retardation of myelination due to dietary vitamin B12 deficiency: cranial MRI findings". Pediatric Radiology (بالإنجليزية). 27 (2): 155–158. DOI:10.1007/s002470050090. ISSN:1432-1998. Archived from the original on 2022-06-05.
    48. "Understanding Megaloblastic Anemia". Healthline (بالإنجليزية). 12 Jan 2021. Archived from the original on 2021-04-20. Retrieved 2021-10-15.
    49. Edelstein, T.; Stevens, K.; Baumslag, N.; Metz, J. (1968-02). "FOLIC ACID AND VITAMIN B12 SUPPLEMENTATION DURING PREGNANCY IN A POPULATION SUBSISTING ON A SUBOPTIMAL DIET*". BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology (بالإنجليزية). 75 (2): 133–137. DOI:10.1111/j.1471-0528.1968.tb02022.x. ISSN:1470-0328. Archived from the original on 22 أبريل 2022. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
    50. Shahab-Ferdows, S., Randomized Placebo-controlled Vitamin B12 Supplementation Trial in Deficient Rural Mexican Women: Baseline Assessment, Transcobalamin Genotype and Response of Biochemical and Functional Markers to Supplementation. 2007: University of California, Davis.
    51. Reid, E.D., et al., Hematological and biochemical responses of rural Mexican preschoolers to iron alone or iron plus micronutrients. Vol. 15. 2001. A731-A731.
    52. Hunt, Alesia; Harrington, Dominic; Robinson, Susan (4 Sep 2014). "Vitamin B12 deficiency". BMJ (بالإنجليزية). 349: g5226. DOI:10.1136/bmj.g5226. ISSN:1756-1833. PMID:25189324. Archived from the original on 2021-10-04.
    53. Quadros، Edward V. (2010-1). "Advances in the Understanding of Cobalamin Assimilation and Metabolism". British journal of haematology. ج. 148 ع. 2: 195–204. DOI:10.1111/j.1365-2141.2009.07937.x. ISSN:0007-1048. PMC:2809139. PMID:19832808. مؤرشف من الأصل في 10 مارس 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    54. Gröber، Uwe؛ Kisters، Klaus؛ Schmidt، Joachim (12 ديسمبر 2013). "Neuroenhancement with Vitamin B12—Underestimated Neurological Significance". Nutrients. ج. 5 ع. 12: 5031–5045. DOI:10.3390/nu5125031. ISSN:2072-6643. PMC:3875920. PMID:24352086. مؤرشف من الأصل في 2020-11-08.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
    55. Ralapanawa، Dissanayake Mudiyanselage Priyantha Udaya Kumara؛ Jayawickreme، Kushalee Poornima؛ Ekanayake، Ekanayake Mudiyanselage Madhushanka؛ Jayalath، Widana Arachchilage Thilak Ananda (18 سبتمبر 2015). "B12 deficiency with neurological manifestations in the absence of anaemia". BMC Research Notes. ج. 8: 458. DOI:10.1186/s13104-015-1437-9. ISSN:1756-0500. PMC:4575440. PMID:26385097. مؤرشف من الأصل في 2021-04-13.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
    56. Sethi NK, Robilotti E, Sadan Y (2005). "Neurological Manifestations Of Vitamin B-12 Deficiency". The Internet Journal of Nutrition and Wellness. ج. 2 ع. 1. مؤرشف من الأصل في 2019-05-14.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
    57. Reversible dementia in young persons due to cobalamin deficiency. Kumar S, Narasimha A, Holla B, Viswanath B, Narayanaswamy JC, Math SB, Chandrashekar CR. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 2013;25:E62-E63. doi:10.1176/appi.neuropsych.12040083 http://journals.psychiatryonline.org/article.aspx?articleid=1660553 نسخة محفوظة 2014-04-13 على موقع واي باك مشين.
    58. Masalha R، Chudakov B، Muhamad M، Rudoy I، Volkov I، Wirguin I (سبتمبر 2001). "Cobalamin-responsive psychosis as the sole manifestation of vitamin B12 deficiency". The Israel Medical Association Journal. ج. 3 ع. 9: 701–703. PMID:11574992. مؤرشف من الأصل في 2016-03-28.
    59. "Pernicious anemia: MedlinePlus Medical Encyclopedia". Nlm.nih.gov. مؤرشف من الأصل في 2016-07-05. اطلع عليه بتاريخ 2013-12-29.
    60. PhD، Viatcheslav Wlassoff,. "Vitamin B12 Deficiency and its Neurological Consequences". www.brainblogger.com. مؤرشف من الأصل في 2021-06-18. اطلع عليه بتاريخ 2021-10-15.{{استشهاد ويب}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link) صيانة الاستشهاد: علامات ترقيم زائدة (link)
    61. Pinhas-Hamiel، Orit؛ Doron-Panush، Noa؛ Reichman، Brian؛ Nitzan-Kaluski، Dorit؛ Shalitin، Shlomit؛ Geva-Lerner، Liat (2006-09). "Obese children and adolescents: a risk group for low vitamin B12 concentration". Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine. ج. 160 ع. 9: 933–936. DOI:10.1001/archpedi.160.9.933. ISSN:1072-4710. PMID:16953016. مؤرشف من الأصل في 2023-07-18. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    62. MacFarlane، Amanda J.؛ Greene-Finestone، Linda S.؛ Shi، Yipu (2011-10). "Vitamin B-12 and homocysteine status in a folate-replete population: results from the Canadian Health Measures Survey". The American Journal of Clinical Nutrition. ج. 94 ع. 4: 1079–1087. DOI:10.3945/ajcn.111.020230. ISSN:1938-3207. PMID:21900461. مؤرشف من الأصل في 2023-02-11. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    63. Madan، Atul K.؛ Orth، Whitney S.؛ Tichansky، David S.؛ Ternovits، Craig A. (2006-05). "Vitamin and trace mineral levels after laparoscopic gastric bypass". Obesity Surgery. ج. 16 ع. 5: 603–606. DOI:10.1381/096089206776945057. ISSN:0960-8923. PMID:16687029. مؤرشف من الأصل في 2023-03-07. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    64. Adaikalakoteswari، Antonysunil؛ Jayashri، Ramamurthy؛ Sukumar، Nithya؛ Venkataraman، Hema؛ Pradeepa، Rajendra؛ Gokulakrishnan، Kuppan؛ Anjana، Ranjit Mohan؛ McTernan، Philip G.؛ Tripathi، Gyanendra (26 سبتمبر 2014). "Vitamin B12 deficiency is associated with adverse lipid profile in Europeans and Indians with type 2 diabetes". Cardiovascular Diabetology. ج. 13: 129. DOI:10.1186/s12933-014-0129-4. ISSN:1475-2840. PMC:4189588. PMID:25283155. مؤرشف من الأصل في 2023-02-11.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
    65. Nachtigal، M. C.؛ Patterson، Ruth E.؛ Stratton، Kayla L.؛ Adams، Lizbeth A.؛ Shattuck، Ann L.؛ White، Emily (2005-10). "Dietary supplements and weight control in a middle-age population". Journal of Alternative and Complementary Medicine (New York, N.Y.). ج. 11 ع. 5: 909–915. DOI:10.1089/acm.2005.11.909. ISSN:1075-5535. PMID:16296926. مؤرشف من الأصل في 2023-03-20. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    66. Debreceni، Balazs؛ Debreceni، Laszlo (2014-06). "The role of homocysteine-lowering B-vitamins in the primary prevention of cardiovascular disease". Cardiovascular Therapeutics. ج. 32 ع. 3: 130–138. DOI:10.1111/1755-5922.12064. ISSN:1755-5922. PMID:24571382. مؤرشف من الأصل في 2023-02-11. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    67. Selhub، J. (1999). "Homocysteine metabolism". Annual Review of Nutrition. ج. 19: 217–246. DOI:10.1146/annurev.nutr.19.1.217. ISSN:0199-9885. PMID:10448523. مؤرشف من الأصل في 2023-07-09.
    68. Wald، David S؛ Law، Malcolm؛ Morris، Joan K (23 نوفمبر 2002). "Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis". BMJ : British Medical Journal. ج. 325 ع. 7374: 1202. ISSN:0959-8138. PMID:12446535. مؤرشف من الأصل في 2023-03-06.
    69. Setola، Emanuela؛ Monti، Lucilla Domenica؛ Galluccio، Elena؛ Palloshi، Altin؛ Fragasso، Gabriele؛ Paroni، Rita؛ Magni، Fulvio؛ Sandoli، Emilia Paola؛ Lucotti، Pietro (2004-10). "Insulin resistance and endothelial function are improved after folate and vitamin B12 therapy in patients with metabolic syndrome: relationship between homocysteine levels and hyperinsulinemia". European Journal of Endocrinology. ج. 151 ع. 4: 483–489. DOI:10.1530/eje.0.1510483. ISSN:0804-4643. PMID:15476449. مؤرشف من الأصل في 2023-05-28. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    70. Guven, Aytekin; Inanc, Fatma; Kilinc, Metin; Ekerbicer, Hasan (1 Nov 2005). "Plasma homocysteine and lipoprotein (a) levels in Turkish patients with metabolic syndrome". Heart and Vessels (بالإنجليزية). 20 (6): 290–295. DOI:10.1007/s00380-004-0822-4. ISSN:1615-2573. Archived from the original on 2023-04-04.
    71. Fibrinogen Studies Collaboration؛ Danesh، John؛ Lewington، Sarah؛ Thompson، Simon G.؛ Lowe، Gordon D. O.؛ Collins، Rory؛ Kostis، J. B.؛ Wilson، A. C.؛ Folsom، A. R. (12 أكتوبر 2005). "Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis". JAMA. ج. 294 ع. 14: 1799–1809. DOI:10.1001/jama.294.14.1799. ISSN:1538-3598. PMID:16219884. مؤرشف من الأصل في 2023-02-19.
    72. Welsh, Paul; Lowe, Gordon D.O.; Chalmers, John; Campbell, Duncan J.; Rumley, Ann; Neal, Bruce C.; MacMahon, Stephen W.; Woodward, Mark (2008-08). "Associations of Proinflammatory Cytokines With the Risk of Recurrent Stroke". Stroke (بالإنجليزية). 39 (8): 2226–2230. DOI:10.1161/STROKEAHA.107.504498. ISSN:0039-2499. Archived from the original on 2023-02-11. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
    73. Reitman، Alla؛ Friedrich، Ilana؛ Ben-Amotz، Ami؛ Levy، Yishai (2002-08). "Low plasma antioxidants and normal plasma B vitamins and homocysteine in patients with severe obesity". The Israel Medical Association journal: IMAJ. ج. 4 ع. 8: 590–593. ISSN:1565-1088. PMID:12183861. مؤرشف من الأصل في 2023-04-04. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    74. Aasheim، Erlend T؛ Hofsø، Dag؛ Hjelmesæth، Jøran؛ Birkeland، Kåre I؛ Bøhmer، Thomas (1 فبراير 2008). "Vitamin status in morbidly obese patients: a cross-sectional study2". The American Journal of Clinical Nutrition. ج. 87 ع. 2: 362–369. DOI:10.1093/ajcn/87.2.362. ISSN:0002-9165. مؤرشف من الأصل في 2023-04-05.
    75. Jayedi، Ahmad؛ Zargar، Mahdieh Sadat (2019). "Intake of vitamin B6, folate, and vitamin B12 and risk of coronary heart disease: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies". Critical Reviews in Food Science and Nutrition. ج. 59 ع. 16: 2697–2707. DOI:10.1080/10408398.2018.1511967. ISSN:1549-7852. PMID:30431328. مؤرشف من الأصل في 2023-02-10.
    76. Dhonukshe-Rutten, Rosalie AM; Pluijm, Saskia MF; Groot, Lisette CPGM de; Lips, Paul; Smit, Johannes H.; Staveren, Wija A. van (2005). "Homocysteine and Vitamin B12 Status Relate to Bone Turnover Markers, Broadband Ultrasound Attenuation, and Fractures in Healthy Elderly People". Journal of Bone and Mineral Research (بالإنجليزية). 20 (6): 921–929. DOI:10.1359/JBMR.050202. ISSN:1523-4681. Archived from the original on 2021-05-25.
    77. Tucker, Katherine L.; Hannan, Marian T.; Qiao, Ning; Jacques, Paul F.; Selhub, Jacob; Cupples, L. Adrienne; Kiel, Douglas P. (2005). "Low Plasma Vitamin B12 Is Associated With Lower BMD: The Framingham Osteoporosis Study". Journal of Bone and Mineral Research (بالإنجليزية). 20 (1): 152–158. DOI:10.1359/JBMR.041018. ISSN:1523-4681. Archived from the original on 2022-01-11.
    78. Herrmann, Markus; Schmidt, Johannes Peter; Umanskaya, Natalia; Wagner, Alexandra; Taban-Shomal, Omid; Widmann, Thomas; Colaianni, Graziana; Wildemann, Britt; Herrmann, Wolfgang (1 Dec 2007). "The role of hyperhomocysteinemia as well as folate, vitamin B6 and B12 deficiencies in osteoporosis – a systematic review" (بالإنجليزية). 45 (12): 1621–1632. DOI:10.1515/CCLM.2007.362. ISSN:1437-4331. Archived from the original on 2021-05-09. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الاستشهاد بدورية محكمة يطلب |دورية محكمة= (help)
    79. Carmel، Ralph؛ Lau، K.-H. William؛ Baylink، David J.؛ Saxena، Sunita؛ Singer، Frederick R. (14 يوليو 1988). "Cobalamin and Osteoblast-Specific Proteins". New England Journal of Medicine. ج. 319 ع. 2: 70–75. DOI:10.1056/NEJM198807143190202. ISSN:0028-4793. PMID:3260008. مؤرشف من الأصل في 2021-05-13.
    80. Kim, G. S.; Kim, C.-H.; Park, J. Y.; Lee, K.-U.; Park, C. S. (1 Dec 1996). "Effects of vitamin B12 on cell proliferation and cellular alkaline phosphatase activity in human bone marrow stromal osteoprogenitor cells and UMR106 osteoblastic cells". Metabolism - Clinical and Experimental (بالإنجليزية). 45 (12): 1443–1446. DOI:10.1016/S0026-0495(96)90171-7. ISSN:0026-0495. PMID:8969275. Archived from the original on 2022-01-11.
    81. van Meurs، Joyce B.J.؛ Dhonukshe-Rutten، Rosalie A.M.؛ Pluijm، Saskia M.F.؛ van der Klift، Marjolein؛ de Jonge، Robert؛ Lindemans، Jan؛ de Groot، Lisette C.P.G.M.؛ Hofman، Albert؛ Witteman، Jacqueline C.M. (13 مايو 2004). "Homocysteine Levels and the Risk of Osteoporotic Fracture". New England Journal of Medicine. ج. 350 ع. 20: 2033–2041. DOI:10.1056/NEJMoa032546. ISSN:0028-4793. PMID:15141041. مؤرشف من الأصل في 2020-07-29.
    82. Herrmann, Markus; Umanskaya, Natalia; Traber, Lydia; Schmidt-Gayk, Heinrich; Menke, Wolfgang; Lanzer, Gerd; Lenhart, Markus; Schmidt, Johannes Peter; Herrmann, Wolfgang (1 Dec 2007). "The effect of B-vitamins on biochemical bone turnover markers and bone mineral density in osteoporotic patients: a 1-year double blind placebo controlled trial" (بالإنجليزية). 45 (12): 1785–1792. DOI:10.1515/CCLM.2007.352. ISSN:1437-4331. Archived from the original on 2021-05-09. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الاستشهاد بدورية محكمة يطلب |دورية محكمة= (help)
    83. Green، Timothy J.؛ McMahon، Jennifer A.؛ Skeaff، C. Murray؛ Williams، Sheila M.؛ Whiting، Susan J. (2007-02). "Lowering homocysteine with B vitamins has no effect on biomarkers of bone turnover in older persons: a 2-y randomized controlled trial". The American Journal of Clinical Nutrition. ج. 85 ع. 2: 460–464. DOI:10.1093/ajcn/85.2.460. ISSN:0002-9165. PMID:17284744. مؤرشف من الأصل في 11 يناير 2022. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    84. Green, Ralph; Allen, Lindsay H.; Bjørke-Monsen, Anne-Lise; Brito, Alex; Guéant, Jean-Louis; Miller, Joshua W.; Molloy, Anne M.; Nexo, Ebba; Stabler, Sally (29 Jun 2017). "Vitamin B12 deficiency". Nature Reviews Disease Primers (بالإنجليزية). 3 (1): 1–20. DOI:10.1038/nrdp.2017.40. ISSN:2056-676X. Archived from the original on 2021-09-04.
    85. Rojas Hernandez، Cristhiam M.؛ Oo، Thein Hlaing (2015-03). "Advances in mechanisms, diagnosis, and treatment of pernicious anemia". Discovery Medicine. ج. 19 ع. 104: 159–168. ISSN:1944-7930. PMID:25828519. مؤرشف من الأصل في 13 أغسطس 2020. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    86. Marzinotto، Ilaria؛ Dottori، Ludovica؛ Baldaro، Francesca؛ Dilaghi، Emanuele؛ Brigatti، Cristina؛ Bazzigaluppi، Elena؛ Esposito، Gianluca؛ Davidson، Howard W.؛ Piemonti، Lorenzo (2021). "Intrinsic factor autoantibodies by luminescent immuno-precipitation system in patients with corpus atrophic gastritis". Journal of Translational Autoimmunity. ج. 4: 100131. DOI:10.1016/j.jtauto.2021.100131. ISSN:2589-9090. PMC:8716657. PMID:35005595. مؤرشف من الأصل في 2023-02-16.
    87. myDr (28 Feb 2016). "Pernicious anaemia". MyDr.com.au (بالإنجليزية الأسترالية). Archived from the original on 2023-03-24. Retrieved 2023-10-05.
    88. Shipton، Michael J؛ Thachil، Jecko (2015-4). "Vitamin B12 deficiency – A 21st century perspective". Clinical Medicine. ج. 15 ع. 2: 145–150. DOI:10.7861/clinmedicine.15-2-145. ISSN:1470-2118. PMC:4953733. PMID:25824066. مؤرشف من الأصل في 2023-10-14. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    89. Lam JR، Schneider JL، Zhao W، Corley DA (ديسمبر 2013). "Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency". Jama. ج. 310 ع. 22: 2435–2442. DOI:10.1001/jama.2013.280490. PMID:24327038.
    90. Baik، H.w.؛ Russell، R.m. (1 يوليو 1999). "Vitamin b12 deficiency in the elderly". Annual Review of Nutrition. ج. 19 ع. 1: 357–377. DOI:10.1146/annurev.nutr.19.1.357. ISSN:0199-9885. مؤرشف من الأصل في 2021-09-07.
    91. Wong، C. W. (2015-04). "Vitamin B12 deficiency in the elderly: is it worth screening?". Hong Kong Medical Journal = Xianggang Yi Xue Za Zhi. ج. 21 ع. 2: 155–164. DOI:10.12809/hkmj144383. ISSN:1024-2708. PMID:25756278. مؤرشف من الأصل في 2023-06-23. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    92. Cordingley FT، Crawford GP (فبراير 1986). "Giardia infection causes vitamin B12 deficiency". Australian and New Zealand Journal of Medicine. ج. 16 ع. 1: 78–9. DOI:10.1111/j.1445-5994.1986.tb01127.x. PMID:3458451.
    93. Jimenez، Juan A.؛ Rodriguez، Silvia؛ Gamboa، Ricardo؛ Rodriguez، Lourdes؛ Garcia، Hector H. (7 نوفمبر 2012). "Diphyllobothrium pacificum Infection is Seldom Associated with Megaloblastic Anemia". The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. ج. 87 ع. 5: 897–901. DOI:10.4269/ajtmh.2012.12-0067. ISSN:0002-9637. PMC:3516266. PMID:22987655. مؤرشف من الأصل في 2022-01-09.
    94. Jimenez، Juan A.؛ Rodriguez، Silvia؛ Gamboa، Ricardo؛ Rodriguez، Lourdes؛ Garcia، Hector H. (7 نوفمبر 2012). "Diphyllobothrium pacificum Infection is Seldom Associated with Megaloblastic Anemia". The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. ج. 87 ع. 5: 897–901. DOI:10.4269/ajtmh.2012.12-0067. ISSN:0002-9637. PMC:3516266. PMID:22987655. مؤرشف من الأصل في 2021-09-08.
    95. Ulasoglu، Celal؛ Temiz، Hatice Esin؛ Sağlam، Zuhal Aydan (9 ديسمبر 2019). "The Relation of Cytotoxin-Associated Gene-A Seropositivity with Vitamin B12 Deficiency in Helicobacter pylori-Positive Patients". BioMed Research International. ج. 2019: 1450536. DOI:10.1155/2019/1450536. ISSN:2314-6133. PMC:6925818. PMID:31886171. مؤرشف من الأصل في 2022-02-20.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
    96. Ting RZ، Szeto CC، Chan MH، Ma KK، Chow KM (أكتوبر 2006). "Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin". Archives of Internal Medicine. ج. 166 ع. 18: 1975–9. DOI:10.1001/archinte.166.18.1975. PMID:17030830.
    97. Yeomans ND، Hanson RG، Smallwood RA، Mihaly GW، Louis WJ (1982). "Effect of chronic ranitidine treatment on secretion of intrinsic factor". Br Med J (Clin Res Ed). ج. 285 ع. 6337: 264. DOI:10.1136/bmj.285.6337.264. PMC:1499627. PMID:6124297.
    98. Nagao، Takayo؛ Hirokawa، Makoto (13 أبريل 2017). "Diagnosis and treatment of macrocytic anemias in adults". Journal of General and Family Medicine. ج. 18 ع. 5: 200–204. DOI:10.1002/jgf2.31. ISSN:2189-6577. PMC:5689413. PMID:29264027. مؤرشف من الأصل في 2021-06-10.
    99. "Nitrous oxide has multiple deleterious effects on cobalamin metabolism and causes decreases in activities of both mammalian cobalamin-dependent enzymes in rats". The Journal of Clinical Investigation. The American Society For Clinical Investigation. ج. 67 ع. 5: 1270–1283. مايو 1981. DOI:10.1172/JCI110155. PMC:370693. PMID:6112240. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |مؤلف2-الأول= يفتقد |مؤلف2-الأخير= (مساعدة)، الوسيط |مؤلف3-الأول= يفتقد |مؤلف3-الأخير= (مساعدة)، والوسيط author-name-list parameters تكرر أكثر من مرة (مساعدة)
    100. Kittaka-Katsura H، Fujita T، Watanabe F، Nakano Y (أغسطس 2002). "Purification and characterization of a corrinoid compound from Chlorella tablets as an algal health food". Journal of Agricultural and Food Chemistry. ج. 50 ع. 17: 4994–7. DOI:10.1021/jf020345w. PMID:12166996.
    101. Croft MT، Lawrence AD، Raux-Deery E، Warren MJ، Smith AG (نوفمبر 2005). "Algae acquire vitamin B12 through a symbiotic relationship with bacteria". Nature. ج. 438 ع. 7064: 90–3. DOI:10.1038/nature04056. PMID:16267554.
    102. "أسباب نقص فيتامين ب12 ومعلومات مهمة". Webteb. مؤرشف من الأصل في 2020-11-24. اطلع عليه بتاريخ 2021-09-08.
    103. Martens JH، Barg H، Warren MJ، Jahn D (مارس 2002). "Microbial production of vitamin B12". Applied Microbiology and Biotechnology. ج. 58 ع. 3: 275–85. DOI:10.1007/s00253-001-0902-7. PMID:11935176.
    104. McBride، Judy (2 أغسطس 2000). "B12 Deficiency May Be More Widespread Than Thought". Agricultural Research Service. United States Department of Agriculture. مؤرشف من الأصل في 2016-08-04. اطلع عليه بتاريخ 2012-07-02.
    105. Voet, Donald؛ Voet, Judith G. (2010). Biochemistry. New York: J. Wiley & Sons. ص. 957. ISBN:978-0470-57095-1. مؤرشف من الأصل في 2021-08-27. {{استشهاد بكتاب}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
    106. Yamada، Kazuhiro (2013). "Chapter 9. Cobalt: Its Role in Health and Disease". في Astrid Sigel, Helmut Sigel and Roland K. O. Sigel (المحرر). Interrelations between Essential Metal Ions and Human Diseases. Metal Ions in Life Sciences. Springer. ج. 13. ص. 295–320. DOI:10.1007/978-94-007-7500-8_9. {{استشهاد بكتاب}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
    107. "Vitamin B12-folate interrelationships". Annual Review of Nutrition. ج. 5: 115–41. 1985. DOI:10.1146/annurev.nu.05.070185.000555. PMID:3927946. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |مؤلف2-الأول= يفتقد |مؤلف2-الأخير= (مساعدة) والوسيط author-name-list parameters تكرر أكثر من مرة (مساعدة)
    108. "Vitamin B12 / Pathophysiology Text". LifeSave.org. ص. 215. مؤرشف من الأصل في 2018-02-07. اطلع عليه بتاريخ 2013-12-31.
    109. Guez S، Chiarelli G، Menni F، Salera S، Principi N، Esposito S (2012). "Severe vitamin B12 deficiency in an exclusively breastfed 5-month-old Italian infant born to a mother receiving multivitamin supplementation during pregnancy". BMC Pediatrics (Full text). Biomedcentral.com. ج. 12: 85. DOI:10.1186/1471-2431-12-85. PMID:22726312. مؤرشف من الأصل في 2015-09-24.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
    110. "Vitamin B12 Deficiency" (بالإنجليزية الأمريكية). Archived from the original on 2020-10-18. Retrieved 2021-11-07.
    111. Snow، Christopher F. (28 يونيو 1999). "Laboratory Diagnosis of Vitamin B12 and Folate Deficiency: A Guide for the Primary Care Physician". Archives of Internal Medicine. ج. 159 ع. 12: 1289–1298. DOI:10.1001/archinte.159.12.1289. ISSN:0003-9926. مؤرشف من الأصل في 2021-01-18.
    112. Hamilton MS، Blackmore S، Lee A (سبتمبر 2006). "Possible cause of false normal B-12 assays". Bmj. ج. 333 ع. 7569: 654–5. DOI:10.1136/bmj.333.7569.654-c. PMC:1570871. PMID:16990334.
    113. "Test used to diagnose B12 deficiency may be inadequate". news-medical.net. 28 أكتوبر 2004. مؤرشف من الأصل في 2009-01-15. اطلع عليه بتاريخ 2007-12-04.
    114. Donaldson MS (2000). "Metabolic vitamin B12 status on a mostly raw vegan diet with follow-up using tablets, nutritional yeast, or probiotic supplements". Annals of Nutrition & Metabolism. ج. 44 ع. 5–6: 229–34. DOI:10.1159/000046689. PMID:11146329. مؤرشف من الأصل في 2011-11-22.
    115. Lindenbaum، John؛ Healton، Edward B.؛ Savage، David G.؛ Brust، John C.M.؛ Garrett، Thomas J.؛ Podell، Elaine R.؛ Margell، Paul D.؛ Stabler، Sally P.؛ Allen، Robert H. (30 يونيو 1988). "Neuropsychiatric Disorders Caused by Cobalamin Deficiency in the Absence of Anemia or Macrocytosis". New England Journal of Medicine. ج. 318 ع. 26: 1720–1728. DOI:10.1056/NEJM198806303182604. ISSN:0028-4793. PMID:3374544. مؤرشف من الأصل في 2022-06-15.
    116. Kliegman، Robert M.؛ Nelson، Waldo E.، المحررون (2016). Nelson textbook of pediatrics: get full access and more at ExpertConsult.com (ط. 20. ed., [internat. ed.]). Philadelphia, Pa: Elsevier, Saunders. ISBN:978-1-4557-7566-8.
    117. Devalia V (أغسطس 2006). "Diagnosing vitamin B-12 deficiency on the basis of serum B-12 assay". Bmj. ج. 333 ع. 7564: 385–6. DOI:10.1136/bmj.333.7564.385. PMC:1550477. PMID:16916826.
    118. "What is the role of bone marrow aspiration in the diagnosis of megaloblastic anemia?". www.medscape.com. مؤرشف من الأصل في 2021-10-16. اطلع عليه بتاريخ 2021-10-15.
    119. Nickoloff، Eileen؛ Demers، Lawrence M. (1 يناير 1988). "Schilling Test: Physiologic Basis for and use as a Diagnostic Test". CRC Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. ج. 26 ع. 4: 263–276. DOI:10.3109/10408368809105892. ISSN:0590-8191. مؤرشف من الأصل في 2019-04-04.
    120. "Vitamin B12 or folate deficiency anaemia - Diagnosis". nhs.uk (بالإنجليزية). 20 Oct 2017. Archived from the original on 2022-11-14. Retrieved 2022-11-12.
    121. ”وفقا للمعهد الوطني الإمريكي للقلب، الرئة، والدم.“
    122. Goodman M، Chen XH، Darwish D (أكتوبر 1996). "Are U.S. lower normal B12 limits too low?". Journal of the American Geriatrics Society. ج. 44 ع. 10: 1274–5. DOI:10.1111/j.1532-5415.1996.tb01389.x. PMID:8856015.
    123. Mitsuyama Y، Kogoh H (مارس 1988). "Serum and cerebrospinal fluid vitamin B12 levels in demented patients with CH3-B12 treatment--preliminary study". The Japanese Journal of Psychiatry and Neurology. ج. 42 ع. 1: 65–71. DOI:10.1111/j.1440-1819.1988.tb01957.x. PMID:3398357.
    124. Wolffenbuttel، Bruce H. R.؛ Wouters، Hanneke J. C. M.؛ Heiner-Fokkema، M. Rebecca؛ van der Klauw، Melanie M. (2019-06). "The Many Faces of Cobalamin (Vitamin B12) Deficiency". Mayo Clinic Proceedings. Innovations, Quality & Outcomes. ج. 3 ع. 2: 200–214. DOI:10.1016/j.mayocpiqo.2019.03.002. ISSN:2542-4548. PMC:6543499. PMID:31193945. مؤرشف من الأصل في 2024-01-26. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
    125. Malouf، Reem؛ Grimley Evans، John (8 أكتوبر 2008). "Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people". The Cochrane Database of Systematic Reviews ع. 4: CD004514. DOI:10.1002/14651858.CD004514.pub2. ISSN:1469-493X. PMID:18843658. مؤرشف من الأصل في 2024-02-15.
    126. "Diagnosis and treatment pitfalls – B12 institute" (بالإنجليزية البريطانية). Archived from the original on 2022-11-29. Retrieved 2023-04-05.
    127. de Benoist, Bruno (1 Jun 2008). "Conclusions of a WHO Technical Consultation on Folate and Vitamin B12 Deficiencies". Food and Nutrition Bulletin (بالإنجليزية). 29 (2_suppl1): S238–S244. DOI:10.1177/15648265080292S129. ISSN:0379-5721. Archived from the original on 2021-09-04.
    128. Thomas، Donald (22 يونيو 2011). New Jump Swing Healthy Aging and Athletic Nutrition Program. Xlibris. ص. 41. ISBN:978-1-4628-8427-8. مؤرشف من الأصل في 2020-05-07.
    129. Stabler, Sally P.; Allen, Robert H. (14 Jul 2004). "VITAMIN B12 DEFICIENCY AS A WORLDWIDE PROBLEM". Annual Review of Nutrition (بالإنجليزية). 24 (1): 299–326. DOI:10.1146/annurev.nutr.24.012003.132440. ISSN:0199-9885. Archived from the original on 2021-10-03.
    130. Baik HW، Russell RM (1999). "Vitamin B12 deficiency in the elderly". Annual Review of Nutrition. ج. 19: 357–77. DOI:10.1146/annurev.nutr.19.1.357. PMID:10448529.
    131. Smith AD، Warren MJ، Refsum H (2018). "Chapter Six - Vitamin B12". Advances in Food and Nutrition Research. Academic Press. ج. 83. ص. 215–279. DOI:10.1016/bs.afnr.2017.11.005. ISBN:9780128118030. PMID:29477223.
    132. "History of Leith, Edinburgh » James Scarth Combe". web.archive.org. 20 يونيو 2018. مؤرشف من الأصل في 2018-06-20. اطلع عليه بتاريخ 2022-01-10.{{استشهاد ويب}}: صيانة الاستشهاد: BOT: original URL status unknown (link)
    133. "The discovery of Pernicious anaemia". ari.info (بالإنجليزية). Archived from the original on 2021-03-07. Retrieved 2021-11-15.
    134. Wintrobe's clinical hematology (ط. Thirteenth edition). Philadelphia. 2014. ISBN:9781451172683. OCLC:864836128. مؤرشف من الأصل في 2022-01-10. {{استشهاد بكتاب}}: |طبعة= يحتوي على نص زائد (مساعدة)صيانة الاستشهاد: مكان بدون ناشر (link)
    135. Sinclair، Leonard (1 مايو 2008). "Recognizing, treating and understanding pernicious anaemia". Journal of the Royal Society of Medicine. ج. 101 ع. 5: 262–264. DOI:10.1258/jrsm.2008.081006. ISSN:0141-0768. PMC:2376267. PMID:18463283. مؤرشف من الأصل في 2021-12-31.
    136. "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1934". NobelPrize.org (بالإنجليزية الأمريكية). Archived from the original on 2021-10-30. Retrieved 2021-11-15.
    137. Scott, John M.; Molloy, Anne M. (2012). "The Discovery of Vitamin B12". Annals of Nutrition and Metabolism (بالإنجليزية). 61 (3): 239–245. DOI:10.1159/000343114. ISSN:0250-6807. PMID:23183296. Archived from the original on 2020-06-06.
    138. Gille، Doreen؛ Schmid، Alexandra (1 فبراير 2015). "Vitamin B12 in meat and dairy products". Nutrition Reviews. ج. 73 ع. 2: 106–115. DOI:10.1093/nutrit/nuu011. ISSN:0029-6643. مؤرشف من الأصل في 2022-06-20.
    139. Lee Russell (25 Sep 2008). Vitamins in Animal and Human Nutrition (بالإنجليزية). John Wiley & Sons. ISBN:978-0-470-37668-3. Archived from the original on 2022-07-17.
    • مجلة العلوم والتقنية أمراض الدم.

    قراءات إضافية
    • Pacholok، Sally M.؛ Stuart، Jeffrey J. (2011). Could It Be B12?: An Epidemic of Misdiagnoses. Fresno, CA: Linden Publishing. ISBN:978-1-61035-065-5. {{استشهاد بكتاب}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
    • Hooper، M. (2012). Pernicious Anaemia: The Forgotten Disease - the causes and consequences of Vitamin B12 Deficiency. London: Hammersmith Press. ISBN:978-1-78161-004-6. {{استشهاد بكتاب}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)

    وصلات خارجية
    إخلاء مسؤولية طبية
    • أيقونة بوابةبوابة طب
    This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.