تحلل البروتين المستهدف


إن تحلل البروتين الذي يستهدف الكيميرا (PROTAC) هو جزيء صغير متعدد الوظائف يتكون من مجالين نشطين وروابط، قادرة على إزالة بروتينات معينة غير مرغوب فيها. بدلاً من العمل كمثبط للإنزيم التقليدي، يعمل PROTAC عن طريق تحفيز تحلل البروتينات الانتقائي داخل الخلايا. تتكون PROTACs من جزيئين مرتبطين تساهميًا بالبروتين: أحدهما قادر على إشراك E3 يوبيكويتين ليغاز ، والآخر يرتبط ببروتين مستهدف مخصص للتحلل. يؤدي تجنيد E3 ليغاز إلى البروتين المستهدف، وانتشار البروتين المستهدف وتدهوره اللاحقاً عبر البروتيازوم. نظرًا لأن PROTACs تحتاج فقط إلى ربط أهدافها بانتقائية عالية (بدلاً من تثبيط النشاط الأنزيمي للبروتين المستهدف)، هناك حاليًا العديد من الجهود لإعادة تجهيز جزيئات المثبط غير الفعالة سابقًا مثل PROTACs للأدوية من الجيل التالي.[2]

[1] PROTAC ،TL 12-186 القائم على الثاليدومايد يستهدف البروتين GSPT1، وهو عامل إنهاء الترجمة.


وُصِفتْ تقنية PROTAC في البداية بواسطة كاثلين ساكاموتو وكريغ كروز وراي ديشايس في عام 2001،[3] وقد طُبيقتْ تقنية PROTAC من قبل عدد من مختبرات اكتشاف الأدوية باستخدام E3 ليغاز المختلفة،[4] بما في ذلك pVHL[5]،CRBN [6]،Mdm2 [3]،beta-TrCP1 [7]،DCAF15 [7]،DCAF16 [7]،RNF114،[8][9][10] ،c-IAP1.[11] رخصت جامعة ييل تقنية PROTAC لشركة Arvinas في 14-2013.[12][13] وفي عام 2019، وضع Arvinas اثنين من PROTACs في التجارب السريرية: ARV-110، وهو عامل تحلل مستقبلات الأندروجين، و ARV-471، وهو عامل تحلل مستقبلات الاستروجين.[14][15]

الية العمل
[1]آلية. E1 ، E2 ، E3: إنزيمات التواجد في كل مكان ؛ Ub = يوبيكويتين ؛ الهدف = تحلل البروتين

تُحقق PROTACs التدهور من خلال «اختطاف» نظام يوبيكويتين -  البروتوزوم (UPS) في الخلية عن طريق الجمع بين البروتين المستهدف و E3 ليغاز.[16]

أولاً، ينشط E1 ليغاز ويقترن اليوبيكويتين بِ E2 ليغاز.[7] ثم يشكل E2 ليغاز معقدًا مع E3 ليغاز. يستهدف E3 ليغاز البروتينات ويربط اليوبيكويتين تساهميًا بالبروتين محل الاهتمام.[16] في النهاية، بعد تكوين سلسلة يوبيكويتين، تتعرف على البروتين وتُحطيمه بواسطة البروتيازوم 26S.[14] تستفيد PROTACs من هذا النظام الخلوي عن طريق وضع البروتين المعني بالقرب من E3 ليغاز لتحفيز التدهور.[14] على عكس المثبطات التقليدية، فإن PROTACs لها آلية تحفيزية، تقوم بِإعادة تدوير نفسها بعد تحلل البروتين المستهدف.[14]

التصميم والتطوير

يجب مراعاة البروتين الذي يستهدف الرأس الحربي، وE3 ليغاز، والرابط لتطوير PROTAC. يمكن تقييم تكوين المركب الثلاثي بين البروتين المعني، وPROTAC، وE3 ليغاز لوصف نشاط PROTAC لأنه غالبًا ما يؤدي إلى انتشار البروتين المستهدف وتدهوره اللاحقاً. يُلاحظ تأثير الخطاف بشكل شائع مع التراكيز عالية من PROTACs بسبب الطبيعة ثنائية الوظيفة للمزيل.[7]

حاليًا، استُخدام (pVHL و CRBN) في التجارب قبل السريرية مثل E3 ليغاز.[7] ومع ذلك، لا يزال هناك مئات من E3 ليغاز يجب استكشافها، مع إعطاء بعضها الفرصة لخصوصية الخلية.

الفوائد

ومقارنة بالممنوعات التقليدية، تظهر PROTAC فوائد متعددة تجعلها مرشحة للمخدرات. يمكن تناول PROTAC بجرعات أقل مقارنة بنظائرها المثبطة، بسبب آليتها التحفيزية.[15] ولقد تبين أن بعض PROTAC أكثر انتقائية من نظائرها المثبطة، مما يقلل من الآثار الغير مستهدفة.[15] تمتلك PROTACs القدرة على استهداف البروتينات التي لم يكن من الممكن معالجتها سابقًا، لأنها لا تحتاج إلى استهداف الجيوب التحفيزية. يساعد هذا أيضًا في منع مقاومة الأدوية الناتجة عن الطفرات والتي غالبًا ما توجد مع المثبطات الانزيمية.[7]

المراجع
  1. Ishoey، Mette؛ Chorn، Someth؛ Singh، Natesh؛ Jaeger، Martin G.؛ Brand، Matthias؛ Paulk، Joshiawa؛ Bauer، Sophie؛ Erb، Michael A.؛ Parapatics، Katja؛ Müller، André C.؛ Bennett، Keiryn L.؛ Ecker، Gerhard F.؛ Bradner، James E.؛ Winter، Georg E. (2018). "Translation Termination Factor GSPT1 is a Phenotypically Relevant Off-Target of Heterobifunctional Phthalimide Degraders". ACS Chemical Biology. ج. 13 ع. 3: 553–560. DOI:10.1021/acschembio.7b00969. PMID:29356495.
  2. Cermakova K، Hodges HC (أغسطس 2018). "Next-Generation Drugs and Probes for Chromatin Biology: From Targeted Protein Degradation to Phase Separation". Molecules. ج. 23 ع. 8: 1958. DOI:10.3390/molecules23081958. PMC:6102721. PMID:30082609.
  3. Sakamoto KM، Kim KB، Kumagai A، Mercurio F، Crews CM، Deshaies RJ (يوليو 2001). "Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 98 ع. 15: 8554–9. Bibcode:2001PNAS...98.8554S. DOI:10.1073/pnas.141230798. PMC:37474. PMID:11438690.
  4. Chi KR (مايو 2016). "Drug developers delve into the cell's trash-disposal machinery". Nature Reviews. Drug Discovery. ج. 15 ع. 5: 295–7. DOI:10.1038/nrd.2016.86. PMID:27139985. S2CID:34652880.
  5. Winter GE، Buckley DL، Paulk J، Roberts JM، Souza A، Dhe-Paganon S، Bradner JE (يونيو 2015). "DRUG DEVELOPMENT. Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation". Science. ج. 348 ع. 6241: 1376–81. DOI:10.1126/science.aab1433. PMC:4937790. PMID:25999370.
  6. Schneekloth AR، Pucheault M، Tae HS، Crews CM (نوفمبر 2008). "Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. ج. 18 ع. 22: 5904–8. DOI:10.1016/j.bmcl.2008.07.114. PMC:3175619. PMID:18752944.
  7. Ocaña، Alberto؛ Pandiella، Atanasio (15 سبتمبر 2020). "Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) in cancer therapy". Journal of experimental & clinical cancer research: CR. ج. 39 ع. 1: 189. DOI:10.1186/s13046-020-01672-1. ISSN:1756-9966. PMC:7493969. PMID:32933565. مؤرشف من الأصل في 2021-11-23.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  8. Bondeson DP، Mares A، Smith IE، Ko E، Campos S، Miah AH، وآخرون (أغسطس 2015). "Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs". Nature Chemical Biology. ج. 11 ع. 8: 611–7. DOI:10.1038/nchembio.1858. PMC:4629852. PMID:26075522.
  9. Buckley DL، Raina K، Darricarrere N، Hines J، Gustafson JL، Smith IE، Miah AH، Harling JD، Crews CM (أغسطس 2015). "HaloPROTACS: Use of Small Molecule PROTACs to Induce Degradation of HaloTag Fusion Proteins". ACS Chemical Biology. ج. 10 ع. 8: 1831–7. DOI:10.1021/acschembio.5b00442. PMC:4629848. PMID:26070106.
  10. Zengerle M، Chan KH، Ciulli A (أغسطس 2015). "Selective Small Molecule Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4". ACS Chemical Biology. ج. 10 ع. 8: 1770–7. DOI:10.1021/acschembio.5b00216. PMC:4548256. PMID:26035625.
  11. Itoh Y، Kitaguchi R، Ishikawa M، Naito M، Hashimoto Y (نوفمبر 2011). "Design, synthesis and biological evaluation of nuclear receptor-degradation inducers". Bioorganic & Medicinal Chemistry. ج. 19 ع. 22: 6768–78. DOI:10.1016/j.bmc.2011.09.041. PMID:22014751.
  12. "Scientist wants to hijack cells' tiny garbage trucks to fight cancer". Boston Globe. مؤرشف من الأصل في 2021-11-23. اطلع عليه بتاريخ 2016-05-21.
  13. "Connecticut to support New Haven biotech to the tune of $4.25 million". New Haven Register. 26 سبتمبر 2013. مؤرشف من الأصل في 2017-02-08. اطلع عليه بتاريخ 2016-05-13.
  14. Schneider، Melanie؛ Radoux، Chris J.؛ Hercules، Andrew؛ Ochoa، David؛ Dunham، Ian؛ Zalmas، Lykourgos-Panagiotis؛ Hessler، Gerhard؛ Ruf، Sven؛ Shanmugasundaram، Veerabahu؛ Hann، Michael M.؛ Thomas، Pam J. (يوليو 2021). "The PROTACtable genome". Nature Reviews. Drug Discovery. ج. 20 ع. 10: 789–797. DOI:10.1038/s41573-021-00245-x. ISSN:1474-1784. PMID:34285415. مؤرشف من الأصل في 2021-11-30.
  15. Cecchini، Carlotta؛ Pannilunghi، Sara؛ Tardy، Sébastien؛ Scapozza، Leonardo (2021). "From Conception to Development: Investigating PROTACs Features for Improved Cell Permeability and Successful Protein Degradation". Frontiers in Chemistry. ج. 9: 672267. DOI:10.3389/fchem.2021.672267. ISSN:2296-2646. PMC:8093871. PMID:33959589. مؤرشف من الأصل في 2021-12-06.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  16. Bondeson، Daniel P.؛ Crews، Craig M. (6 يناير 2017). "Targeted Protein Degradation by Small Molecules". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. ج. 57: 107–123. DOI:10.1146/annurev-pharmtox-010715-103507. ISSN:0362-1642. PMC:5586045. PMID:27732798.
  • أيقونة بوابةبوابة علم الأحياء الخلوي والجزيئي
  • أيقونة بوابةبوابة علم الأحياء
  • أيقونة بوابةبوابة طب
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.