الكيمياء الحيوية لمرض آلزهايمر

في المستوى العيني، يميز الزهايمر من خلال فقدان في الخلايا العصبية والمشابك في القشرة الدماغية وبعض الأقاليم تحت القشرية، والذي يؤدي إلى ضمور إجمالي في المناطق المصابة، بما في ذلك الانحطاط في الفص الصدغي والفص الجداري، وأجزاء من القشرة الأمامية والتلفيف الحزامي.

كلا ترسبات الأميلويد والتكتلات الليفية العصبية واضحة للعيان من خلال الفحص المجهري في أدمغة المصابين بالزهايمر. تلك الترسبات عبارة عن رواسب كثيفة غير قابلة للذوبان مكونة من من البروتين والمواد الخلوية خارج الخلايا العصبية وحولها. التشابكات هي ألياف ملتوية غير قابلة للذوبان متراكمة داخل الخلية العصبية. على الرغم من أن العديد من كبار السن يطورون بعض التشابكات، إلا أن أدمغة مرضى الزهايمر  تحوي هذة التشابكات بنسبة اعلى بحد كبير وفي مواقع  مختلفة في الدماغ.

تعتبر الأحداث البيوكيميائية  التي تؤدي إلى تراكم بروتين اميلويد بيتا وتاو من الاساسيات لفهم مرض الزهايمر. ينظم توازن دقيق من إنزيمات الإنتاج تراكم اميلويد بيتا. لا يشجع نشاط انزيم  الإنتاج الفا على تجمع اميلويد بيتا. في الآونة الأخيرة، تم تسليط الضوء على العلاقة بين النشاط العصبي الكوليني ونشاط انزيم الإنتاج الفا والذي يمكن أن يثبط  الاميلويد بيتا في ادمغة مرضى الزهايمر. تم تعريف مرض الزهايمر كمرض شلل بروتيني أو بروتوباتي بسبب تراكم بروتينات اميلويد بيتا المطوية بشكل غير طبيعي في أدمغة المرضى. يمكن اكتشاف تراكم الأميلويد-بيتا غير الطبيعي باستخدام تحليل السائل النخاعي، وبعد ذلك باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني^.

على الرغم من أن الزهايمر يشترك في الآليات الفيزيولوجية المرضية مع أمراض بريون، فإنه لا ينتقل مثلهم.الأميلويد-بيتا ببتيد قصير، هو عبارة عن بروتين ثانوي لبروتين اميلويد الغشائي ذا وظيفة غير واضحة ولكن يعتقد أن تشارك في تطوير الخلايا العصبية. مكونات برينيسيلن لمركب بروتيني مشترك في معالجة وتحلل ثانوي بروتين اميلويد الغشائي. على الرغم من أن مونومرات بيتا اميلويد غير ضارة، فإنها تخضع لتغير تكويني درامي في التراكيز العالية بما يكفي لتشكيل بنية ثالثة غنية بالصفائح بيتا والتي تتجمع لتشكيل ليفيات أميلويد التي تترسب خارج الخلايا العصبية في تكوينات كثيفة تعرف باسم لويحات خرف أو لويحات عصبية، في كتل أقل كثافة مثل لويحات منتشرة، وأحيانا في جدران الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ في عملية تسمى اعتلال الأوعية الدموية اميلويد أو اعتلال الأوعية الدماغية

مرض الزهايمر يعتبر أيضا مرضاً متعلقاً ببروتين تاو، نتيجة لتجمع غير طبيعي في ذاك البروتين، وهو بروتين متعلق بالانبوبات الدقيقة التي عبر عنها في الخلايا العصبية التي تعمل عادة على جعل الانيببات الدقيقة مستقرة في الهيكل الخلوي. كمعظم البروتينات المتعلقة في الانبوبات الدقيقة، البروتين تاو يكون تحت التحكم من خلال الفسفرة، لكن، عند مرضى الزهايمر، بروتين تاو المفسفر بكثرة يتجمع كحلزونيات ثناثية، التي بدورها تتجمع لكتل داخل جسم الخلية العصبية، وذلك يعرف بالتشابكات العصبية الليفية المرتبطة لويحات اميلويد

تنخفض مستويات الناقل العصبي الأستيل كولين. كما يتم في كثير من الأحيان تخفيض مستويات الناقلات العصبية الأخرى كالسيروتونين والنوربينيفرين والسوماتوستاتين. تجديد الأستاد كولين بواسطة مضاداته هو طريقة معتمدة للمعالجة من قبل FDA تم اقتراح طريقة بديلة لتحفيز مستقبلات الأستيل كولين لأنواع M1-M3 امن خلال تصنيع ناهضات ذات معدل أبطأ من الانفصال عن المستقبل، كطراز كولين من الجيل التالي في مرض الزهايمر

على الرغم من أن السمات النسيجية الإجمالية لمرض الزهايمر في الدماغ تميز بشكل جيد، إلا أن هناك ثلاث فرضيات رئيسية تم تقديمها فيما يتعلق بالسبب الرئيسي. تشير الفرضية الأقدم إلى أن نقص الإشارات الكولينية يبدأ في تطور المرض. وبدلاً من ذلك، توحي فرضيتان افتراضتان بديلتان بأن إما بروتين تاو أو بيتا أميلويد يبادر بالتسلسل. في حين أن الباحثين لم يحددوا مسارًا مسببًا واضحًا ناتجًا عن أيٍّ من الفرضيات الجزيئية الثلاث لشرح التغيرات التشريحية الإجمالية التي لوحظت في مرض الزهايمر المتقدم، فإن المتغيرات من فرضية بيتا اميلويد للبدأ الجزيئي أصبحت مهيمنة بين الاحتمالات الثلاثة:

تم الربط بين مرض الزهايمر ومرض السكري خلال العقد الماضي، كما لوحظت مقاومة الانسولين، والتي هي سمة مميزة للسكري في أدمغة الأشخاص الذين يعانون من مرض الزهايمر. الأنواع النيتروجينية النانوية قليلة الأكسدة النانوية تقلل من التعبير عن مستقبلات الأنسولين على سطح الخلايا العصبية وإلغاء إشارة الأنسولين العصبية. وقد اقترح أن العصبية غانغليوزيدالتي تساهم في إنتاج اغشية دهنية مصغرة، وتسهل إزالة الأميلويد- β التي يسببها مستقبلات الأنسولين من سطح الخلايا العصبية.

يظهر الإجهاد التأكسدي كعامل رئيسي في التسبب في الزهايمر. ويعتقد أن الإفراط في نشاط الأكسجين الفعّال يلعب دوراً حاسماً في تراكم وترسب بيتا الأميلويد في المرض. يعاني مرضى الزهايمر من مستويات مرتفعة من ضرر الحمض النووي المؤكسد في كل من الحمض النووي داخل النواة والميتوكوندريا، ولكن الحمض النووي للميتوكوندريا له ما يقرب من 10  اضفاف أعلى من الحمض النووي النووي. قد تكون الميتوكوندريا المسنة العامل الحاسم في أصل التنكس العصبي في الزهايمر. حتى الأفراد الذين يعانون من ضعف إدراكي معتدل، وهي المرحلة بين الشيخوخة الطبيعية والخرف المبكر، لديهم زيادة في الضرر التأكسدي في في الحمض النووي في النواة والميتوكوندريا في الدماغ.

• بوابة الكيمياء الحيوية
• بوابة طب