التهاب

عند ارتباط الجزيئات المتعلقة بالعامل الممرض (PAMPs) على الخلايا البلعمية أو الخلايا البدينة المتواجدة في الأنسجة _تقوم بإطلاق العديد من موسعات الأوعية مثل الهيستامين والسيروتونين، والبروستاجلاندين، والانترليوكين بي4 ، وأكسيد النيتريك التي تعمل على توسيع الأوعية الدموية عن طريق التسبب في انقباض للخلايا المبطنة للوعاء الدموي، يخلق هذا الانقباض ثقوب بين خلايا البطانة الوعائية مؤديًا إلى رشح السوائل البلازمية من الأوعية الدموية إلى الأنسجة تُسمى هذه السوائل بالنضحة (Exudate) وبالتالي تتجمع السوائل في الأنسجة. تحتوي هذه السوائل على العديد من الوسائط الالتهابية مثل: المتممات (complement) مثل C5a,C3a,C3b والأجسام المضادة مثل IgG ، تعمل هذه البروتينات على تثبيت المايكروب وتغليفه بعملية (Opsonization) ليصبح صيدًا سهلًا للخلايا البلعمية تمهيدًا للمرحلة الخلوية. يؤدي هذا التوسع الملحوظ في الأوعية الدموية إلى زيادة تركز الدم في المنطقة المتوسعة، مما ينتج عنه بطء في حركة الدم (Stasis) يسمح هذه البطء في تيار الدم للخلايا المناعية بالتحرك بمحاذاة البطانة الوعائية بدلًا من المركز وهي عملية فعالة تسمح بالتصاق الخلايا المناعية بجدار الوعاء الدموي (Pavementation) وهو ما لا يحدث في حالات التدفق الطبيعي للدم لأن قوة دفع الدم تُجبر الخلايا المناعية على البقاء في مركز التيار وبالتالي ليس لها من فرصة للالتصاق على البطانة الوعائية.

تشمل المرحلة الخلوية كريات الدم البيضاء التي تتواجد عادة في الدم ويجب أن تنتقل إلى الأنسجة الملتهبة عن طريق الأوعية المتوسعة للقضاء على مسببات المرض، تعمل بعضها كبالعات تبتلع البكتيريا والفيروسات، والحطام الخلوي. فيما تُطلق البعض الآخر حبيبات إنزيمية تساهم في عملية تحليل المايكروبات، بالإضافة إلى إطلاق بعض الوسائط الالتهابية التي تنظم عملية الالتهاب. يجدر الإشارة إلى أن الالتهاب الحاد تتوسطه الخلايا المحببة خوصصًا العادلات، في حين تتوسط الخلايا وحيدة النواة والخلايا الليمفاوية الالتهاب المزمن. يمكن حصر الأحداث الخلوية بالآتي:

١- خروج الخلايا البيضاء إلى موقع الالتهاب:

تشارك الكريات البيض المختلفة، وخاصة الخلايا العادلة بشكل فعال في عملية الالتهاب. حيث تنتقل من موقعها الرئيسي في الدم إلى مكان الالتهاب خارج الوعاء الدموي ويحدث ذلك بعدة خطوات:

أ-التحول إلى طرف البطانة الوعائية (Margiration): يؤدي التوسع في الأوعية الدموية إلى زيادة تركز الدم في هذه المنطقة المتوسعة، مما ينتج عنه بطء في حركة الدم (Stasis) يسمح هذه البطء في تيار الدم للخلايا المناعية بالتحرك بمحاذاة البطانة الوعائية بدلًا من المركز[5] وهو ما لا يحدث في حالات التدفق الطبيعي للدم حيث تجبر قوة دفع الدم الخلايا المناعية على البقاء في مركز التيار. تقوم الخلايا المناعية المتواجدة في موقع الالتهاب باطلاق السيتوكينات مثل (IL-1 و TNFα) التي ترتبط بالبروتيوغليكانات الموجودة على أسطح الخلايا البطانية مؤدية إلى تحفيز مستقبلات السيليكتين (E-selectin). ترتبط الخلايا المناعية بشكل ضعيف على هذه المستقبلات لتبدأ بعدها سلسلة من الارتباط والانفكاك مسببه تدحرجها على طول البطانة الوعائية. تحفز السيتوكينات أيضًا مستقبلات الإنتجرين (Integrine) الموجودة على أسطح البطانة الوعائية مثل (ICAM-1)، و (VCAM-1)، والتي تعمل هي الأخرى على الارتباط بجزئيات الإنتجرين الموجودة على أسطح الخلايا المناعية لكن الارتباط هنا يكون أكثر قوة من سابقتها.^{[بحاجة لمصدر]}

ب-هجرة الخلايا المناعية (Emigration) : تحفز الكيموكينيات المنطلقة من موقع الالتهاب -الكريات البيض الملتصقة بالبطانة الوعائية على التحرك بين الخلايا البطانية في الوعاء الدموي. حيث تبدأ الخلايا المناعة بشق طريقها بين خلايا البطانة مستخدمة بذلك بعض إنزيمات مثل إنزيم الكولاجينيز الذي يحلل الغشاء القاعدي المبطن للبطانة الوعائية.[6]

جـ-الجذب الكيميائى (Chemotaxis): بعد أن تمكنت الخلايا المناعية من المرور عبر البطانة الوعائية إلى خارج الوعاء الدموي، يجب أن تخضع لعملية جذب يحصل بموجبها توجيه الخلايا المناعية إلى مكان تواجد المايكروب أو إلى موقع الالتهاب. يتم تحفيز هذه العملية بواسطة مجموعة متنوعة من الجزيئات الكيميائية التي تعمل كجاذبات للخلايا المناعية عبر ارتباطها بمستقبلات معينة على أسطحها ومن هذه الجاذبات C3a ,C5a, C3b بالإضافة إلى بعض السموم أو الذيفانات التي تطلقها البكتيريا يمكن أن تعمل أيضًا كجاذبات للخلايا المناعية نحو موقع الالتهاب.[7]

٢- عملية البـلعمــة(Phagocytosis): حال وصول الخلايا العادلة المتسربة في المرحلة الخلوية إلى موقع الالتهاب تبدأ عملية ابتلاع المايركوبات ومخلفات الالتهاب ويحدث ذلك عندما ترتبط مستقبلات التعرف الخلوي الموجودة على أسطح الخلايا البلعمية (PRRs) بالجزيئات المرتبطة بالعامل الممرض (PAMPs).يؤدي هذا الارتباط إلى إعادة ترتيب الهيكل الخلوي للأكتين والميوسين الخاص بالخلية البلعمية مسببًا تكوين انبعاجات في غشاء البلازما تعمل على إحاطة العامل الممرض بفجوة وإدخالها إلى داخل الخلية البلعمية. في داخل الخلية البلعمية تندمج هذه الفجوة المحتوية على المايكروب بجسيمات داخل الخلية يُطلق عليها الجسيمات الحالة التي تحوي على إنزيمات متعددة وبعض أنواع الأكسجين التفاعلية التي تؤدي إلى تدمير المايكروب. يجد الإشارة هنا بأن عملية البلعمية يتم تعزيزها بواسطة بعض الجزيئات مثل (C3b, IgG)التي خرجت مع السوائل أثناء المرحلة الوعائية حيث ترتبط هذا الجزيئات بالمستضدات الميكروبية وتغلفها بعملية تسمى (Opsonization). تزيد هذه العلمية من فاعلية البلعمة، مما يعزز القضاء على العامل الممرض.

يمكن تلخيص الأسباب التي من شأنها أن تحول الالتهاب الحاد إلى مزمن في الأتي:

• استمرار تواجد العامل الممرض، وعدم مقدرة الجسم على التخلص منه، كما في حالة السل الرئوي.[16]

• تداخل عوامل تعيق عملية شفاء النسيج المدمر كما في حالة الجروح الملوثة.
• استخدام بعض الأدوية مثل الكورتيزون الذي يثبط عملية ترميم الأنسجة التالفه.[17]
• الإصابة المتكررة بالالتهابات الحادة.

يمكن أن يتطور الالتهاب إلى شكله المزمن دون المرور بطور الالتهاب الحاد في الحالات التالية:

• بعض أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الرثياني، وداء كرون، والتهاب القولون التقرحي.[18]

• التعّرض طويل الأمد لبعض المواد السُمّية يسبب التهابات مزمنة، مثل تعرض عمال مصانع الإسمنت لغبار السيليكا الذي يسبب بما يُعرف داء السيليكا المزمن.[19]

• الارتفاع المزمن للشحميات في الجسم يؤدي إلى ترسبه في جدران الأوعية الدموية محدثًا بذالك ضرر في البطانة الوعائية يتبعه استجابة التهابية وقد تتطور الحالة إلى تصلب عصيدي.[20]

كان يُعتقد سابقًا أن التصلب العصيدي مرتبط بزيادة الدهون فقط، إلا أنه في الواقع ينطوي على استجابة التهابية مستمرة ناتجة عن الضرر الحاصل في البطانة الوعائية (Intima) نتيجة لترسب الدهون والكليسترول. تبين هذه العلاقة بين الالتهاب وآليات تصلب الشرايين. الارتفاع الملحوظ في العلامات الالتهابية يمكن أن تكون مؤشرًا مبكرًا للأشخاص الذين يعانون من متلازمات الشريان التاجي الحادة . بالإضافة إلى ذلك قد تكون مستويات بروتين سي التفاعلية مؤشرًا مستقبليًا لخطر التعرض لأمراض تصلب الشرايين .[26]

رد الفعل التحسسي، المعروف أيضًا بفرط الحساسية، ما هو إلا نتيجة لاستجابة مناعية مفرطة يطلقها الجسم ضد مسببات الحساسية، تؤدي إلى توسع الأوعية، وانخفاض في ضغط الدم، وتهيج الأعصاب. ومن الأمثلة الشائعة على ذالك صدمة الحساسية، التي تنتج عن استجابة شديدة للخلايا البدينة ضد مسببات الحساسية. تحدث الاستجابة عندما ترتبط المواد المسببة للحساسية بالجسم المضاد IgE الذي يرتبط بدوره على أسطح الخلايا البدينة التي تُطلق الهستامين. يُحدث الهستامين استجابة التهابية مفرطة تتميز بتوسيع الأوعية الدموية، وإنتاج الجزيئات مؤيدة للالتهابات، وإطلاق السيتوكين واستثارة الكريات البيض.

يحدث الاعتلال العضلي الالتهابي بسبب مهاجمة الجهاز المناعي لعضلات الجسم الطبيعية، بواسطة إنتاج أجسام مضادة تعمل على تدمير النسيج العضلي مثل الوهن العضلي الوبيل، وغيره من الاعتلالات العظلية المرتبطة.

ينظم الالتهاب البيئة الخلوية المحيطة بالورم .[27] تساهم العديد من خلايا الجهاز المناعي في كبح السرطان[28] إلا أن بعض التغيرات الجزيئية على مستقبلات الهرمونات الستيرويدية التي تلعب دورًا هامًا في التطور الخلوي، وعوامل النسخ - يمكن أن تؤدي إلى تأثيرات التهابية على الخلايا السرطانية.[29] من المحتمل أن تؤثر قدرة العوامل الالتهابية التي تنظم فعالية الهرمونات الستيرويدية على خلايا التسرطن. من ناحية أخرى، نظرًا للطبيعة المعيارية للعديد من مستقبلات الهرمونات الستيرويدية، قد يوفر هذا التفاعل فرصة لتطور السرطان من خلال استهداف بروتينات معينة على أسطح الخلايا. قد تساعد مثل هذه التفاعلات في الحفاظ على الوظائف الحيوية في الكائن الحي. وفقًا لمراجعة عام 2009، تشير البيانات الحديثة إلى أن الالتهاب المرتبط بالسرطان (CRI) قد يؤدي إلى تراكم التغيرات الجينية العشوائية في الخلايا السرطانية.ففي عام 1863 افترض رودولف فيرشو أن أصل السرطان كان في مواقع الالتهاب المزمن.[30][31] يُقدر حاليًا أن الالتهاب المزمن يساهم في ما يقرب من 15٪ إلى 25٪ من حالات السرطان .[31][32]

بالرغم من أن الوسائط الالتهابية تعمل على الأوعية الدموية والخلايا المناعية لتعزيز الاستجابة الالتهابية، إلا أنها قد تشارك في انتشار وبقاء السرطان وتشمل البروستاجلاندين، والسيتوكينات (IL-1β , TNF-α , IL-6 , IL-15) والكيموكينات (IL-8 , GRO-alpha).[33] يمكن أن يتسبب الالتهاب أيضًا في تلف الحمض النووي بسبب تحفيره لبعض أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بواسطة هذه الوسائط الالتهابية داخل الخلايا. بالإضافة إلى ذلك، فإن الكريات البيض والخلايا البلعمية الأخرى التي تنجذب إلى موقع الالتهاب قد تسبب تلفًا للحمض النووي في الخلايا المتكاثرة من خلال انتاجها لأنواع من النيتروجين التفاعلية (RNS). عادة ما يتم إنتاج ROS و RNS بواسطة الخلايا البلعمية لمحاربة العدوى.تتسبب أنواع الأكسجين التفاعلية وحدها أكثر من 20 نوعًا مختلفًا من حالات تلف الحمض النووي.[34] قد تصبح الخلية الطبيعية سرطانية إذا تعرضت بشكل متكرر لتلف الحمض النووي خلال فترات طويلة من الالتهاب المزمن. تتسبب أضرار الحمض النووي في حدوث طفرات جينية، أيضًا قد تتسبب الأخطاء في عملية إصلاح الحمض النووي في حدوث تغييرات جينية.[31][35][36] توفر هذه الطفرات والتغيرات الجينية بيئة انتقائية لتحول الخلايا الطبيعية إلى سرطانية. تكشف التحليلات على مستوى الجينوم لأنسجة السرطانات البشرية أن خلية سرطانية نموذجية واحدة قد تمتلك ما يقرب من 100 طفرة في مناطق الترميز، 10-20 منها طفرات متحركة (driver mutations) تساهم في تطور السرطان. ومع ذلك، فإن الالتهاب المزمن قد يسب أيضًا تغيرات جينية مثل ميثلة الحمض النووي [37][38]، والتي غالبًا ما تكون أكثر شيوعًا من الطفرات. عادة يتم ميثلة عدة مئات إلى آلاف من الجينات في خلية سرطانية واحدة. يمكن لمواقع الضرر التأكسدي الحاصله في الكروماتين استثارة ميثيل ترانسفيرازات الحمض النووي (DNMTs)، وهيستون ديستيلاز (SIRT1)، وهستون ميثيل ترانسفيراز (EZH2)، وبالتالي تحفيز مثيلة الحمض النووي.[37] غالبًا ما يتم تعطيل جينات إصلاح الحمض النووي عن طريق المثيلة في العديد من السرطانات.

من المعروف أن الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية لا تتميز فقط بتطور نقص المناعة الشديد ولكن أيضًا بالالتهاب المستمر وتنشيط المناعة.[39][40][41] تشير مجموعة كبيرة من الأدلة إلى أن الالتهاب المزمن هو المحرك الأساسي لضعف المناعة، والظهور المبكر للأمراض المرتبطة بالشيخوخة، ونقص المناعة[42] لا يعتبر الكثيرون الآن عدوى فيروس العوز المناعي البشري مجرد نقص مناعي ناجم عن الفيروس، ولكن أيضًا مرض التهابي مزمن.[43] حتى بعد إدخال العلاجات الفعالة بمضادات الفيروسات القهقرية (ART) والمثبطات الفعالة لفيروسات الدم لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -يستمر الالتهاب المزمن. أوضحت دراسات أجريت على الحيوانات أيضًا العلاقة بين التنشيط المناعي ونقص المناعة الخلوي التدريجي. إن تحديد كيفية انخفاض كفائة الخلايا التائية المساعدة (CD4 T) وعلاقتها بالالتهاب المزمن وتنشيط المناعة- يكمن في صميم فهم التسبب في الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، وهو أحد أهم أولويات أبحاث فيروس نقص المناعة البشرية التي أجراها مكتب أبحاث الإيدز والمعهد الوطني لصحة. أوضحت الدراسات الحديثة أن الكاسبيز 1 الذي يساهم في حدوث الموت الخلوي الالتهابي المبرمج (Pyroptosis) وهو شكل شديد من موت الخلايا المبرمج الذي يسببه الالتهابات، بالإضافة إلى انخفاض كفائة الخلايا التائية CD4 - هما الحدثان المميزان اللذان يدفعان بتطور مرض فيروس نقص المناعة البشرية إلى الإيدز.[44] يبدو أن الموت الخلوي الالتهابي المبرمج يسبب موت الخلايا التائية CD4 والخلايا المناعية أخرى العادلات والبالعات ولا تقف الأمور عند هذ الحد بل تُطلق إشارات التهابية لتجذب المزيد من الخلايا المناعية إلى الأنسجة اللمفاوية المصابة لتموت هي الأخرى.[44] إن تحديد آلية الموت الخلوي الالتهابي المبرمج باعتباره الآلية السائدة التي تسبب انخفاض وموت الخلايا التائية CD4 الحاصله في مرضى الإيدز -قد يوفر فرصًا علاجية جديدة، عن طريق مثبطات الكاسبايز -1 الذي يتحكم في مسار الموت الخلوي الالتهابي المبرمج. وعلى هذا النحو، يمكن منع الانخفاض والموت في الخلايا التائية CD4 T ، وإفراز السيتوكينات المفاقمة للالتهابات مثل (IL-1β , IL-18)في الأنسجة اللمفاوية المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية عن طريق إضافة مثبطات الكاسبايز (1 VX-765)، والذي سبق أن ثبت أنها آمنة وجيدة في المرحلة الثانية من التجارب السريرية. قد تدفع هذه النتائج إلى تطوير فئة جديدة تمامًا من مضادات الإيدز التي تعمل من خلال استهداف المضيف وتثبيط الآلية الإمراضية بدلاً من استهداف الفيروس نفسه.[45]

هناك أدلة على وجود صلة بين الالتهاب والاكتئاب.[46] يمكن أن تحدث العمليات الالتهابية عن طريق الإدراك السلبي، مثل التوتر أو العنف أو الحرمان. وبالتالي، يمكن أن يتسبب الإدراك السلبي التهابًا يمكن أن يؤدي بدوره إلى الاكتئاب.[47][48] بالإضافة إلى ذلك، هناك أدلة متزايدة على أن الالتهاب يمكن أن يسبب الاكتئاب بسبب زيادة السيتوكينات، مما يجعل الدماغ في وضع المرض .[49] تظهر الأعراض الكلاسيكية للمرض الجسدي، مثل الخمول، تداخلًا كبيرًا في السلوكيات التي تميز الاكتئاب. تميل مستويات السيتوكينات إلى الزيادة بشكل حاد خلال نوبات الاكتئاب للأشخاص المصابين بالاضطراب ثنائي القطب وتنخفض خلال الفترات الطبيعية.[50] علاوة على ذلك، فقد ثبت في التجارب السريرية أن الأدوية المضادة للالتهابات التي يتم تناولها مع مضادات الاكتئاب لا تحسن من الأعراض بشكل كبير فحسب، بل تزيد أيضًا من نسبة الأشخاص الذين يستجيبون بشكل إيجابي للعلاج.[51] يمكن أن تحدث الالتهابات التي تؤدي إلى الاكتئاب الشديد بسبب العدوى الشائعة مثل تلك التي يسببها فيروس أو بكتيريا أو حتى طفيليات.[52]

يمكن للعامل الممرض الافلات من الأنسجة والدخول عبر الجهاز الدوري أو الجهاز اللمفاوي، حيث ينتشر إلى أجزاء أخرى من الجسم مسببًا مضاعفات خطيرة .إذا لم يتم احتواء العامل الممرض فقد يتمكن من الوصول إلى الجهاز اللمفاوي عبر الأوعية الليمفاوية القريبة مسببًا التهاب الأوعية الليمفاوية(Lymphangitis) أو يصل إلى العقد الليمفاوية مسببًا التهاب العقدة الليمفاوية(Lymphadenitis). كذالك قد ينتشر عبر مجرى الدم مسببًا بما يُعرف بتعفن الدم (Septicemia) التي تتمثل بتواجد العامل الممرض والسموم التي ينتجها في الدم ويعد من الحالات الخطيرة التي تتطلب تدخل طبي طارئ، ويعد توسع الأوعية وفشل وظائف الأعضاء من المضاعفات الخطيرة المرتبطة بالإنتان أو تعفن الدم التي قد تؤدي إلى صدمة إنتانية ووفاة.[53]

يتميز الالتهاب أيضًا بمستويات عالية من بروتينات المرحلة الحادة. في حالات الالتهاب الحاد، بالرغم من أن هذه البروتينات مفيدة في عملية الاستجابة الالتهابية؛ الا أنها في الالتهابات المزمنة يمكن أن تسهم في مضاعفات خطيرة .[54] تشمل هذه البروتينات بروتين سي التفاعلي (CRP)، وأميلويد مصل الدم (Serum Amyloid-A)، التي تسبب مجموعة من التأثيرات الجهازية بما في ذلك: الداء النشواني، وإرتفاع في ضغط الدم، وقلة التعرق، وتوعك وفقدان للشهية.

يؤثر الالتهاب على عدد الكريات البيض الموجودة في الجسم .

• كثرة الكريات البيض (Leucocytosis): غالبًا ما يُلاحظ كثرة الكريات البيضاء أثناء الالتهاب الناجم عن العدوى، حيث يؤدي إلى زيادة كبيرة في كمية الكريات البيض في الدم، وخاصة الخلايا غير الناضجة. في الحلات الطلبعة لا تتجاوز عدد خلايا الدم البيضاء (4,000-11,000/ميكروليتر)، بينما قد يزداد هذا الرقم إلى (15,000-20,000/ميكروليتر)، وقد يصل في الحالات القصوى إلى 100,000 خلية لكل ميكروليتر. تختلف نوع الخلايا البيضاء المرتفعة باختلاف نوع المرض، ففي حالات الالتهابات البكتيرية نلحظ ارتفاع في الخلايا العادلة(Neutrophilia)، بينما في حالات الاصابات الفيروسية نلحظ ارتفاع في الليمفاويات (Lymphocytosis)، أما في حالات الاصابات الطفيلية وأمراض الحساسية نلحظ ارتفاع في الخلايا الحامضية (Eosinophilia). كذالك يحدث الارتفع في بعض حالات سرطان الدم الوكيميا (Leukemia).
• قلة الكريات البيض (Leucopenia): يمكن أن تحدث قلة الكريات البيض في بعض الأمراض، مثل الريكتسيا، والتيفود وبعض الطفيليات مثل الليشمانيا والسل وبعض أنواع السرطان.